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Soonchunhyang Med Sci > Volume 18(1); 2012 > Article
SMS 2012 June;18(1):21-25. 
Published online 2012 July 17
Copyright ⓒ 2010 Soonchunhyang Medical Science
Relationship between Serum Cystatin C and Arterial Stiffness in Type 2 Diabetes Patients with Normal Renal Function
Seok-Chun Yeum, Hyeong-Kyu Park
Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Corresponding Author: Hyeong-Kyu Park , Tel: +82-2-709-9035 , Fax: +82-2-709-9083 , Email: hkpark@schmc.ac.kr
ABSTRACT
Objective: Several studies showed that increased arterial stiffness is an independent risk factor for cardiovascular disease. Pulse wave velocity (PWV) is known as a marker for large vessel stiffness. Recent studies show that serum cystatin C is associated with PWV and may predict future cardiovascular events, even in subjects with normal renal function. However, there have been few studies for the relationship between cystatin C and arterial stiffness in patients with type 2 diabetes (T2DM). In this study, we investigated the relationship between serum cystatin C and branchial-ankle PWV in T2DM patients with normal renal function.
Methods: Patients with urinary albumin/creatinine ratio (ACR) higher than 300 μg albumin/mg creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR) less than 60 mL/min were excluded. A total of 88 patients (47 male/41 female; age, 59±2 years; ACR, 33±5 μg/ mg) were included. Doppler-derived aortic PWV and serum cystatin C were measured.
Results: Cystatin C is significantly related to age (r=0.51, P<0.001), hemoglobin A1c (r=-0.23, P<0.05), high density lipoproteincholesterol (r=-0.22, P<0.05), apoprotein A (r=-0.22, P<0.05), and eGFR (r=-0.56, P<0.001). Aortic PWV is significantly associated with age (r=0.29, P<0.01), cystatin C (r=0.33, P<0.005), and eGFR (r=-0.24, P<0.05). In multiple regression analysis, there is significant association between aortic PWV and serum cystatin C levels.
Conclusion: Serum cystatin C is significantly associated with arterial stiffness in T2DM patients with normal renal function. Our results suggest that cystatin C could be a marker for early atherosclerosis in T2DM patients.
Keywords: Cystatin C; Arterial stiffness; Type 2 diabetes mellitus
서 론
시스타틴-C는 분자량 13 kD의 cysteine protease inhibitor로서 신장의 사구체에서 자유롭게 여과된 뒤 근위 세뇨관에서 재흡수 및 대사되며 소량만이 소변으로 배설된다. 혈중 시스타틴-C 농도는 시간 경과에 따른 신사구체 여과율의 감소를 크레아티닌보다 더 잘 알려주는 것으로 알려져 있으며 경한 신기능 저하의 발견에 크 레아티닌보다 좋은 표지자로 알려져 있다 [1] . 최근 몇몇 대규모 역 학연구에서 혈중 시스타틴-C 농도가 관상동맥 질환, 심부전, 급성 관상동맥증후군의 예후를 예측하는 데 있어 크레아티닌보다 우수 함이 밝혀졌다[2-4]. 또한 제1형 당뇨병 환자에서 증상이 없는 관상 동맥경화증의 진행을 예측하는 데 있어 시스타틴-C가 크레아티닌 또는 신사구체 여과율보다 더 우수하였다는 결과를 보인 연구도 있다 [5] . 한국의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구는 서로 상반된 결과를 보이고 있다. Lee 등 [6] 의 520명의 제2형 당뇨병 환자에 대한 연구에서 시스타틴-C 농도가 증가할수록 Framingham risk score와 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) risk engine으로 계산한 관상동맥 질환과 뇌졸중의 위험도가 상승되었다. 반면 Kim 등 [7] 의 460명의 제1, 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서는 관상동맥 질환이 있는 환자와 없는 환자에서 시스타틴-C의 농도에 유의한 차이가 없었다.

동맥의 경화도는 관상동맥 사고와 심혈관 질환에 의한 사망률에 강한 예측인자로 알려져 있으며 동맥경화증과 밀접한 관계가 있다. 동맥의 경화도를 측정하는 방법으로 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도(brachial-ankle pulse wave velocity)는 쉽게 측정할 수 있고 재현성이 높으며 침습적 방법으로 측정한 결과와 좋은 상관관계를 갖는다. 최근의 연구들은 혈중 시스타틴-C 농도가 동맥 맥파 전파속도와 유의한 상관관계가 있으며 크레아티닌이 정상이거나 경한 신기능 저하 환자에서 향후 심혈관 질환 발생의 예측인자임을 밝히고 있다 [8,9] . 한편 경동맥의 동맥경화도를 나타내는 경동맥 내중막 두께와 시스타틴-C에 대한 몇몇 연구들에서는 유의한 상관관계는 없었다[10,11]. 현재까지 제2형 당뇨병을 가진 아시아인에서 혈중 시스타틴-C 농도와 동맥 맥파 전파속도의 연관관계에 대한 연구는 매우 적은 실정이다. 저자들은 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 혈중 시스타틴-C 농도와 동맥 맥파 전파속도의 관계를 분석하여 시스타틴-C 농도가 심혈관 질환 발생과 진행의 예측인자인지에 대해 알아보았다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
2011년 1월부터 12월까지 제2형 당뇨병 치료를 위해 입원한 20세 이상의 124명 환자 중 소변 단백질/크레아티닌 비(albumin/creatinine ratio, ACR)가 300 μg/mg 이상이거나 크레아티닌으로 계산한 신사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate)이 60 mL/min 이하이거나 전신 감염이 있는 환자를 제외한 총 88명의 환자를 대상으로 하였다. 본 연구는 순천향대학교 임상연구심의위원회에 의해 승인되었다.

2. 실험실 결과와 동맥 맥파 전파속도의 측정
혈중 총 콜레스테롤과 low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL) 콜레스테롤 농도를 측정하였으며 당화혈색소, 공복 시 C-펩티드 농도를 측정하였다. 혈중 크레아티닌 농도는 Jaffe method (Cobas-6000; Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)로 측정하였으며 시스타틴-C는 latex agglutination test (Hitachi 7600-110; Hitachi, Tokyo, Japan)로 측정하였다. 신사구체 여과율은 abbreviated Modification of Diet in Renal Disease equation으로 계산하였다. 경동맥 내중막 두께는 고해상도 B-모드 초음파 기기(Philips IE 33; Philips Medical Systems, Markham, ON, Canada)를 사용하여 측정하였다. 측정 부위는 총경동맥에서 경동맥의 팽대부로 이행하는 경계부로부터 근위부 1 cm 구간의 원위벽에서 측정하였다. 혈관 내막의 경계로부터 혈관 중막과 외막의 경계 부위까지 두께를 측정하여 좌우 내중막 두께의 평균치를 사용하여 분석하였다. 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도는 5분 이상 앙와위 자세로 안정을 취한 후 자동 파형 분석기(PP-1000; Hanbyul Meditech Co. Ltd., Jeonju, Korea)를 사용하여 측정하였으며 평균 동맥 맥파 전파속도 값을 분석에 사용하였다.

3. 통계분석
모든 연속변수는 평균±표준오차로 표시하였으며 변수들 간의 단순상관분석을 시행하였다. 혈중 시스타틴-C 농도와 동맥 맥파 전파속도에 영향을 미치는 유의한 변수를 찾기 위해 단순회귀분석과 다중회귀분석을 시행하였다. 통계분석을 위해 사용한 컴퓨터 통계프로그램은 PASW statistics ver. 18 (IBM, New York, NY, USA)이었으며 유의 확률 P<0.05를 통계적으로 의미 있는 것으로 하였다.
결 과
총 대상 환자 수는 88명이었으며 남자는 47명, 여자는 41명으로 평균 나이는 59세였다.  Table 1 은 대상 환자의 기본 특성을 나타낸 표이며 남자의 키와 몸무게가 여자보다 높았으나 체질량지수는 남녀 간에 유의한 차이는 없었다. 나이와 동맥 맥파 전파속도와 경동맥의 평균 내중막 두께도 남녀 간에 유의한 차이는 없었다. 혈액검사에서 지질은 HDL 콜레스테롤, 아포단백 A가 여자에서 남자보다 높게 측정되었으며 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방 수치는 남녀 간에 유의한 차이는 없었다. 소변으로 측정한 ACR과 크레아티닌으로 측정한 신사구체 여과율 그리고 혈중 시스타틴-C 농도는 남녀 간에 유의한 차이는 없었다. 당화혈색소와 공복 시 혈중 C-펩티드 농도도 남녀 간에 유의한 차이가 없었다 (Table 1) .

혈청 시스타틴-C 농도는 나이 (Fig. 1A) , 동맥 맥파 전파속도(Fig. 1D)와 유의한 양의 상관관계를 보였으며 신사구체 여과율 (Fig. 1B) , 당화혈색소와는 유의한 음의 상관관계를 보였다. 또한 HDL 콜레스테롤 농도(Fig. 1C), 아포단백 A와도 유의한 음의 상관관계가 있었다 (Table 2) . 다변량분석에서 시스타틴-C는 나이와 유의한 양의 상관관계를 보였으며 신사구체 여과율, HDL 콜레스테롤 농도와 유의한 음의 상관관계가 있었다. 동맥 맥파 전파속도는 나이, 시스타틴-C와 양의 상관관계가 있었고 신사구체 여과율과는 음의 상관관계를 보였으나 경동맥 내중막 두께, 체질량지수, 당화혈색소, 총 콜레스테롤, 신사구체 여과율과는 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다 (Table 2) . 다변량회귀분석에서 동맥 맥파 전파속도는 시스타틴-C와 유의한 양의 상관관계가 관찰되었다(β=0.329, P=0.002).
고 찰
본 연구는 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 혈청 시스타틴-C 농도와 큰 혹은 중간 크기의 동맥경화도의 지표로 알려진 동맥 맥파 전파속도 간의 관계를 알아보고자 시행되었다. 몇몇 연구들에서 말기 신부전 환자에서 동맥 맥파 전파속도로 측정한 동맥경화도가 증가되어 있음이 밝혀졌다 [12,13] . Madero 등 [14] 은 신사구체 여과율이 60 mL/min 이상인 경한 신기능 저하가 있는 평균 73세의 노인을 대상으로 한 연구에서 혈청 시스타틴-C 농도가 높을수록 대동맥-대퇴동맥 맥파 전파속도(aorto-femoral pulse wave velocity)가 증가함을 보고하였고, Song 등 [9] 도 정상 신기능을 가지는 건강한 참여자를 대상으로 한 연구에서 시스타틴-C 농도가 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도에 영향을 미치는 독립적 인자임을 보고하였다. 본 연구에서 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도는 시스타틴-C 농도와 관련이 있음을 보여 주었다. 단순회귀분석에서 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도는 시스타틴-C 농도와 유의한 상관관계가 있었으며 나이와 신사구체 여과율을 보정한 후에도 동맥 맥파 전파속도와 시스타틴-C 농도는 유의한 상관관계가 있었다. 몇몇 연구들에서 동맥 맥파 전파속도는 향후 심혈관 사고를 예측하는 위험인자로 보고되었다 [15,16] . 큰 혈관의 경화도 증가는 심장 후부하의 증가, 관상동맥 관류 감소, 뇌와 신장의 미세혈관 손상, 동맥벽 스트레스 증가 등의 기전에 의해 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 생각된다[17-19]. 최근 Peralta 등 [20] 은 경한 신기능 장애는 큰 동맥보다는 작은 동맥의 탄성도 감소가 관련된다고 보고하였다. 시스타틴-C와 동맥 맥파 전파속도의 관계에 대한 하나의 기전으로 동맥경화도 증가에 따라 좌심실에서 발생한 맥파의 흡수가 감소하여 신장의 미세혈관 손상을 야기함으로써 신기능을 감소시킬 수 있다는 것이다[17-19].
본 연구에서 시스타틴-C, HDL 콜레스테롤, 아포단백 A 그리고 신사구체 여과율이 동맥 맥파 전파속도와 상관관계가 있었으며 당화혈색소, 크레아티닌 청소율, 단백뇨, 중성지방, LDL 콜레스테롤과는 유의한 관계가 없었다. 기존의 연구와 같이 신기능 저하가 동맥 맥파 전파속도 즉 동맥의 경화도를 반영할 가능성을 뒷받침하는 결과로 생각된다.

한 코호트 연구에 따르면 동맥 맥파 전파속도는 나이 이외에도 크레아티닌 청소율 감소, 수축기 혈압, 단백뇨, 공복혈당, 콜레스테롤 농도와 관련 있다고 알려져 있다 [21] . 또한 시스타틴-C 농도도 나이와 성, 흡연, 체중, 염증상태, 간경화, 갑상선 질환 등 신장기능 이외의 인자에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 알려져 있다 [22] . 시스타틴-C 농도와 지질과의 관계는 Servais 등 [23] 의 925명의 이상지질혈증 환자를 대상으로 시행한 연구에서 높은 총 중성지방 농도, 낮은 HDL 콜레스테롤 농도 등 대사증후군 구성요소의 수가 증가할수록 시스타틴-C 농도가 점진적으로 증가함을 보고하였다.
반면 Lee 등 [6] 이 보고한 국내 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 시스타틴-C의 심혈관 질환 예측인자로서의 유용성에 대한 연구에서 시스타틴-C 농도는 HDL 콜레스테롤 농도와 음의 상관관계가 있었으나 다변량분석에서는 관련이 없었으며 아포단백 A와는 연관성이 관찰되지 않았다.

본 연구에서는 시스타틴-C가 HDL 콜레테롤과 독립적으로 유의한 음의 관계가 있었으며 그 외 다른 지질 농도와는 관계가 없었다. 동맥경화는 혈관의 염증 반응이 관여하며 혈관에 대해 항 염증 효과가 있는 HDL 콜레테롤이 낮을수록 혈관의 염증 반응이 악화되어 동맥경화를 촉진할 수 있다. 시스타틴-C가 염증 반응을 일으키는 물질인지 그 결과인지에 대해서는 아직 확실하게 밝혀지지 않은 상태이다.
시스타틴-C 농도와 당화혈색소의 관계에 대한 보고는 많지 않다. Servais 등 [23] 의 연구에서 공복혈당이 높을수록 시스타틴-C 농도가 높았으며, Lee 등 [6] 의 연구에서는 단변량분석에서 당화혈색소는 시스타틴-C 농도와 음의 상관관계가 있었고, Connelly 등 [24] 의 연구에서도 당화혈색소는 시스타틴-C 농도와 음의 상관관계가 있었다.

본 연구에서 시스타틴-C 농도는 당화혈색소와 음의 상관관계가 관찰되었으나 다변량분석에서 관련성이 없었다. 대사증후군 요소가 많은 환자일수록 동맥경화의 위험이 높고 시스타틴-C 농도가 높다는 것을 고려할 때 조절되지 않은 당뇨병일수록 시스타틴-C 농도가 높을 것이라고 생각할 수 있다. 일부 연구에서 음의 상관관계를 보인 것은 대부분의 환자들이 경구 혈당강하제나 인슐린 등으로 치료를 받고 있었으며 혈당 조절의 정도가 상이해서 나타난 결과일 가능성이 있다. 따라서 처음 당뇨병이 진단된 환자들을 대상으로 시스타틴-C와 당화혈색소의 관계연구가 도움이 될 것이라고 생각된다.

본 연구의 제한점으로는 동맥 전파속도와 시스타틴-C에 영향을 미칠 수 있는 다른 인자를 추가적으로 고려하지 않았다는 것이다. 또한 본 연구는 대상 환자 수가 적어 보다 대단위의 연구가 필요하다고 생각된다.

결론적으로, 본 연구에서 정상 신기능을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 혈중 시스타틴-C 농도는 동맥의 경화도를 나타내는 상완-발목 간 동맥 맥파 전파속도와 유의한 상관관계가 있었다. 이는 당뇨병 환자에서 시스타틴-C 농도가 동맥경화도를 반영함으로써 향후 심 질환 위험도 평가와 초기 동맥경화증의 발견과 평가 등에 사용될 가능성이 있다고 생각된다. 향후 동맥 전파속도와 시스타틴-C에 영향을 미칠 수 있는 인자에 대한 추가적 연구 및 동맥 전파속도와 시스타틴-C의 관계에 대한 대규모 연구가 필요할 것으로 생각된다.
Acknowledgement
본 연구는 순천향대학교 학술연구비의 일부 지원으로 수행하였다
FIGURES
Fig.1 Fig.1
Simple correlation between cystatin C and clinical parameters. Graph shows positive correlation between cystatin C and age (A) and cystatin C and pulse wave velocity (PWV) (D). It also shows negative correlation between cystatin C and estimated glomerular filtration rate (eGFR) (B) and cystatin C and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) (C).
TABLES
Fig.1 Table.1
Baseline characteristics of study subjects
Fig.2 Table.2
Correlation between cystatin C and clinical parameters by univariate analyses
 
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