Relationship between Serum Leptin Levels and Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Patients

Kong, Min-Gyu; Yeum, Seok-Chun; Choo, Jin-Woo; Park, Hyeong-Kyu

doi:2012.18.1.38

Soonchunhyang Med Sci > Volume 18(1); 2012 > Article

SMS 2012 June;18(1):38-42.
Published online 2012 July 17

Relationship between Serum Leptin Levels and Atherosclerosis in Type 2 Diabetes Patients

Min-Gyu Kong, Seok-Chun Yeum, Jin-Woo Choo, Hyeong-Kyu Park

Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Seoul Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding Author: Hyeong-Kyu Park , Tel: +82-2-709-9035 , Fax: +82-2-709-9936 , Email: hkpark@schmc.ac.kr

ABSTRACT

Objective: Many studies have suggested that leptin is a possible cause of atherosclerosis and is proposed as a cardiovascular risk factor in obese patients. Several studies have shown that serum leptin is associated with pulse wave velocity (PWV) and carotid intima- media thickness (IMT). But the relevance of serum leptin levels for predicting incident cardiovascular disease is less clear. In this study, we investigated the relationship between serum leptin levels and aortic PWV, carotid IMT in type 2 diabetes (T2DM) patients.
Methods: Patients with end-stage renal disease or advanced atherosclerosis, systemic infection were excluded. A total of 116 patients (60 male/56 female; age, 59±14 years) were included. Serum leptin levels, aortic PWV and carotid IMT were measured.
Results: Aortic PWV was significantly associated with age (r=0.28, P<0.005). Carotid IMT was significantly related to age (r=0.46, P<0.001), low density lipoprotein (LDL) cholesterol (r=0.22, P<0.05), lipoprotein (a) (r=0.23, P<0.05) and estimated glomerular filteration rate (r=-0.348, P<0.01). There was no correlation between leptin and aortic PWV or carotid IMT. In multivariate analyses, aortic PWV was associated with age (P=0.007). Carotid IMT was significantly related to age (P<0.001), LDL cholesterol (P=0.01).
Conclusion: Serum leptin was not associated with aortic PWV or carotid IMT in T2DM patients.

Keywords: Leptin; Atherosclerosis; Type 2 diabetes mellitus

서 론

많은 연구에서 렙틴이 동맥경화와 관련이 있다고 알려졌으며 특 히 비만한 환자에서 심혈관 질환의 위험인자로 제시되어왔다 [1] . 비 만은 동맥경화의 중요한 위험인자이나 그 기전은 잘 알려져 있지 않다. 지방세포는 렙틴, 아디포넥틴(adiponectin), 레지스틴 등의 호 르몬을 생산하며 이들 호르몬은 혈관을 비롯한 여러 장기의 증식 을 일으키며 염증반응을 야기하고 교감신경계 항진, 혈관 평활근 의 증식과 세포부착 물질의 생산을 통해 동맥경화를 일으킨다고 알려져 있다 [2,3] . 고렙틴혈증은 심혈관 질환의 위험인자인 대사증 후군의 구성요소로 제시된 바 있으며 Söderberg 등 [4] 은 남성과 폐 경 후 여성에서 렙틴이 비정상적인 섬유소용해(fibrinolysis)와 관련 이 있음을 밝힌 바 있다. 일부 역학연구들에서 렙틴은 고혈압 환자 에서 심근 두께와 연관이 있었고 심근 경색의 위험인자였다 [5,6] . 무증상의 초기 동맥경화의 표지자인 경동맥 내중막 두께(carotid intima-media thickness)는 관상동맥 질환의 발생과 관련이 있으 며 [7] , Ciccone 등 [8] 의 연구에서 혈중 렙틴 농도와 경동맥 내중막 두께는 유의한 상관관계가 있었다. 또한 동맥의 경화도를 나타내는 동맥 맥파 전파속도(pulse wave velocity)도 혈중 렙틴 농도와 관련 성이 있음이 보고되었다 [9,10] . 이에 저자 등은 제2형 당뇨병 환자 에서 혈중 렙틴 농도와 동맥 맥파 전파속도 및 경동맥의 내중막 두 께와의 상관관계를 알아보고자 본 연구를 진행하였다.

대상 및 방법

1. 연구대상
2011년 1월부터 12월까지 내원한 20세 이상의 제2형 당뇨병 환자 중 이전에 관상동맥 질환이나 뇌혈관 질환 등의 진행된 동맥경화증이 있거나 혈청 크레아티닌이 3 mg/dL 이상이거나 신사구체 여과율(glomerular filtration rate)이 30 mL/min 이하인 경우 또는 급성 대사합병증이 있거나 전신 감염이 있는 환자를 제외한 총 116명의 환자를 대상으로 하였다. 단변량분석을 통하여 동맥 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께와 상관관계가 있는 임상인자를 조사하고 다변량분석을 통해 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께에 영향을 미치는 독립적 임상인자를 조사하였다. 혈중 렙틴 농도가 남녀 간에 유의한 차이가 관찰되어 남자와 여자로 나누어 통계분석을 하였다. 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께에 영향을 미칠 수 있는 인슐린, 스타틴, 티아졸리딘디온 계열 약제의 영향을 배제하기 위해 최근 3개월 동안 이들 약제를 사용하지 않은 환자만을 따로 분석하였다. 또한 혈중 렙틴 농도에 영향을 미칠 수 있는 인자 중 체질량지수가 25 이상과 미만인 경우로 나누어 분석하고 비만도를 보다 잘 반영한다고 알려진 체지방률을 측정한 환자군을 별도로 분석하였다. 본 연구는 순천향대학교 임상연구심의위원회에 의해 승인되었다.

2. 체지방률, 맥파 전파속도 및 경동맥 내중막 두께 측정
비만도 평가를 위해 키(m)와 몸무게(kg)를 측정하여 체질량지수(kg/m²)를 계산하였으며 체지방률(body fat, %)은 Inbody 520 (Biospace, Seoul, Korea) 기기를 이용하여 측정하였다. 대동맥 맥파 전파속도(aortic pulse wave velocity)는 자동 파형 분석기(PP-1000; Hanbyul Meditech Co. Ltd., Jeonju, Korea)를 사용하여 측정하였다. 환자는 5분 이상 안정을 취한 후 앙와위에서 대동맥, 상지, 하지에서 동맥 맥파 속도를 측정하였으며 동맥 맥파 전파속도(m/sec)는 두 지점 사이의 거리를 맥파 전달시간으로 나눈 값으로 정의하였다. 경동맥 내중막 두께는 고해상도 B-모드 초음파 기기(Philips IE 33; Philips Medical Systems, Markham, ON, Canada)로 측정하였다. 총경동맥에서 경동맥의 팽대부로 이행하는 경계부로부터 근위부 1 cm 구간의 원위벽을 측정하였다. 경동맥 내중막 두께는 초음파상 혈관 내강과 혈관 내막의 경계로부터 혈관 중막과 외막의 경계 부위까지 두께를 측정하여 좌우 총경동맥 내중막 두께의 평균치를 계산하였다.

3. 통계분석
모든 연속변수는 평균±표준편차로 표시하였으며 남녀 간의 차이는 Student t-test를 시행하였다. 동맥 맥파 전파속도, 경동맥 내중막 두께, 혈중 렙틴 농도에 영향을 미치는 유의한 변수를 찾기 위해 Pearson’s correlation coefficient 분석법을 사용하였으며, 유의한 변수들을 보정한 후 상관관계분석을 위해 다변량회귀분석을 시행하였다. 통계분석을 위해 사용한 컴퓨터 통계프로그램은 PASW statistics ver. 18 (IBM, New York, NY, USA)이었으며 유의 확률 P<0.05를 통계적으로 의미 있는 것으로 하였다.

결 과

총 대상 환자 수는 116명이었으며 남자는 60명, 여자는 56명으로 평균 나이는 59세였다. 남녀를 비교하였을 때 체중, 체지방률, high density lipoprotein 콜레스테롤, 아포단백 A, 혈중 렙틴 농도는 여자가 남성에 비해 높았고 체중과 당화혈색소는 남자가 더 높았으며 동맥 맥파 전파속도나 경동맥 내중막 두께는 남녀 간에 차이가 없었다 (Table 1) .

단변량분석에서 혈중 렙틴 농도는 체질량지수, 체지방률, 당화혈색소, 혈중 C-펩티드 농도 그리고 C-reactive protein (CRP) 농도와 유의한 상관관계가 있었으며 동맥 맥파 전파속도와는 상관관계가 관찰되지 않았다. 동맥 맥파 전파속도는 나이와 유의한 상관관계가 있었다. 경동맥 내중막 두께는 나이, 혈중 low density lipoprotein (LDL) 콜레스테롤, 아포 단백 A와 유의한 양의 상관관계에 있었으며 신사구체 여과율과 유의한 음의 상관관계에 있었으나 혈중 렙틴 농도와는 관계가 없었다 (Table 2) . 혈중 렙틴 농도가 남녀 간에 유의한 차이가 관찰되어 남녀별로 분석하였을 때 남자에서는 혈중 렙틴 농도가 나이, 체질량지수, C-펩티드 농도, 신사구체 여과율과 관계가 있었으나 여자에서는 체질량지수, 체지방률, C-펩티드 농도, 당화혈색소와 관계가 있었다 (Table 3) .

다변량분석에서 혈중 렙틴 농도는 체질량지수(P<0.001), CRP 농도(P=0.022)와 유의한 양의 상관관계에 있었으며, 동맥 맥파 전파속도는 나이(P=0.007)와 유의한 상관관계가 있었고 경동맥 내중막 두께에 유의한 영향을 미치는 것은 나이(P<0.001)와 LDL 콜레스테롤 수치(P=0.01)였다. 혈중 렙틴 농도와 동맥 맥파 전파속도, 경동맥 내중막 두께와는 관련이 없었다. 동맥 맥파 전파속도나 체지방률에 영향을 주는 인슐린, 스타틴, 티아졸리딘디온 계열 약제의 사용 여부와 혈중 렙틴 농도에 영향을 미치는 체질량지수에 따라 4그룹으로 나누어 분석하였을 때 4그룹 모두에서 렙틴 농도는 동맥 맥파 전파속도, 경동맥 내중막 두께와 관련이 없었다 (Table 4) .

렙틴이 체지방률과 유의한 상관관계가 관찰되어 체지방률을 측정한 42명의 환자만을 대상으로 분석하였을 때 혈중 렙틴 농도는 체질량지수, 체지방률 그리고 CRP 농도와 유의한 상관관계가 관찰되었으며 이는 전체 환자를 대상으로 분석한 결과와 유사하였다. 동맥 맥파 전파속도는 나이, 총 콜레스테롤 농도와 유의한 상관관계가 있었으나 혈중 렙틴 농도와 유의한 상관관계는 없었다. 경동맥 내중막 두께는 나이와 신사구체 여과율과 유의한 상관관계에 있었으나 역시 혈중 렙틴 농도와는 유의한 상관관계가 없었다(Table 5). 다변량분석에서 혈중 렙틴 농도는 체질량지수(P=0.004), CRP 농도(P<0.001)와 유의한 양의 상관관계에 있었으며 동맥 맥파 전파속도는 나이(P=0.018)와 양의 상관관계를 총 콜레스테롤 농도(P=0.02)와 음의 상관관계에 있었다. 경동맥 내중막 두께는 나이와 유의한 상관관계(P=0.017)를 보여 전체 환자를 분석한 결과와 큰 차이가 없었다.

고 찰

본 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 혈청 렙틴 농도와 큰 혈관의 동맥경화도의 지표로 알려진 동맥 맥파 전파속도와 초기 경동맥 죽상경화증의 지표인 경동맥 내중막 두께와의 관계를 알아보고자 시행되었다. 동맥경화는 심혈관 질환의 중요한 위험인자이다. 동맥 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께가 동맥의 경화도를 나타내는 지표로 잘 알려져 있고 심혈관 질환의 예측인자로 사용되고 있다.

혈중 렙틴 농도가 동맥 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께와 관련이 있다는 연구결과들이 있으며 렙틴이 향후 심혈관 질환 발생의 예측인자로 사용될 수 있을지 관심이 모아지고 있다 [7-10] . Windham 등 [11] 이 건강한 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 비만할수록 렙틴이 증가하며 그에 따라 동맥 맥파 전파속도가 증가하여 렙틴이 동맥경화를 일으키는데 관련이 있다고 보고하였다. 또한 Windham 등 [11] 의 연구에서 렙틴과 동맥 맥파 전파속도의 관계는 비만과 독립적인 관계가 있어 렙틴 생산을 증가시키는 비만 이외의 다른 인자에 의해 동맥경화가 진행될 수 있다고 보고하였다. 혈중 렙틴 농도는 정상혈압인 사람보다 고혈압 환자에서 높다는 연구가 있고 [12] 흡연이 렙틴 농도를 증가시킨다는 보고도 있다 [13] . 또한 동맥경화와 급·만성 염증과의 관련성이 알려져 있다 [14] . 본 연구에서 혈중 렙틴 농도는 당화혈색소, C-펩티드 농도 이외에 체질량지수, 체지방률과 유의한 양의 상관관계가 있었으며 이는 비만과 동맥경화증의 관련성을 나타낸다. 이들 변수를 보정하였을 때 혈중 렙틴 농도는 체질량지수, CRP 농도와 양의 상관관계에 있었다. 이는 동맥경화 발생에 있어 렙틴이 비만 이외의 기전으로 생각되는 염증과 관련이 있음을 반영한다고 생각된다. 남녀를 비교하였을 때 남자에서만 혈중 렙틴 농도가 나이, 신사구체 여과율과 상관관계를 보였으며 이는 적은 대상수와 렙틴 농도에 영향을 미치는 남녀 간의 흡연율 차이 등의 영향이 있을 것으로 생각된다. 동맥경화도의 지표 중 하나인 동맥 맥파 전파속도에 영향을 미치는 인자로는 체질량지수가 높을수록 [15] , 남성에서, 나이가 많을수록, 신사구체 여과율이 감소할수록, 혈압이 높을수록, 단백뇨가 있을 때, 공복혈당과 당화혈색소가 높을수록, 총 콜레스테롤과 총 중성지방 농도가 높을수록 증가한다는 연구가 있다 [16] . 또한 일부 연구에서 혈중 렙틴 농도와 관련이 있다는 것이 알려졌다 [9,10] . 본 연구에서 동맥 맥파 전파속도는 나이와 유의한 상관관계가 있었으나 렙틴과의 관련성은 없었다. 동맥 맥파 전파속도에 영향을 미치는 인자들이 다양함을 고려할 때 동맥 맥파 전파속도에 대한 렙틴의 영향은 상대적으로 적을 가능성이 있을 것으로 생각되며 향후 추가적인 연구가 필요하다.

총경동맥 내중막 두께에 영향을 주는 인자는 연구마다 다양하게 보고되어 있다. Reinehr 등 [17] 의 연구에 의하면 경동맥 내중막 두께에 영향을 미치는 인자로는 체질량지수, 수축기 혈압, 혈당치, CRP 등이 있었다. Magyar 등 [18] 은 86명의 이상지질혈증군과 30명의 정상지질혈증군을 대상으로 한 연구에서 다중회귀분석결과 총경동맥 내중막 두께는 총 콜레스테롤 수치와 양의 상관관계가 있으나 중성지방과는 관련이 없음을 발표하였다. Ciccone 등 [8] 의 연구에 따르면 경동맥 내중막 두께는 혈중 렙틴 농도와 유의한 상관관계가 있었다. 반면 경동맥 내중막 두께가 혈중 렙틴 농도와 관련이 없다는 연구도 있으며 Constantinides 등 [19] 의 연구에 의하면 경동맥 내중막 두께는 혈중 아디포넥틴 농도와 상관관계가 있으나 혈중 렙틴 농도와는 상관관계가 없다고 보고하였다. 본 연구에서 경동맥 내중막 두께는 나이와 LDL 수치가 높을수록 증가하였으나 총 콜레스테롤, 중성지방 그리고 혈중 렙틴 농도와 상관관계는 없었다. 체질량지수보다 비만도를 보다 잘 반영하는 체지방률을 측정한 환자들만을 따로 분석한 결과에서도 혈중 렙틴 농도가 체지방이 증가함에 따라 증가하였지만 동맥 맥파 전파속도, 경동맥 내중막 두께와 혈중 렙틴 농도와의 관련성은 없는 것으로 나타났다.

본 연구는 렙틴 농도에 영향을 미칠 수 있는 흡연, 고혈압 유무 및 치료 여부 등을 고려하지 않았고 동맥 맥파 전파속도와 경동맥 내중막 두께의 측정이 기술자 의존적이라는 점 그리고 대상자 수가 적었다는 제한점이 있다. 결론적으로, 혈중 렙틴 농도는 동맥 맥파 전파속도 및 경동맥 내중막 두께와 유의한 상관관계가 관찰되지 않았다. 향후 렙틴 농도와 동맥경화와의 관계 규명을 위해서는 흡연, 고혈압 치료 약제 등 동맥경화에 영향을 미치는 인자들을 고려한 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 전향적 연구가 필요할 것이다. 또한 제2형 당뇨병 환자에서 렙틴 이외의 아디포넥틴, 레지스틴 등 동맥경화와 관련된 다른 지방세포 호르몬(adipokine)에 대한 추가연구가 필요하다고 생각된다.

Acknowledgement

본 연구는 순천향대학교 학술연구비의 일부 지원으로 수행하였다.

TABLES

	Table.1 Baseline characteristics of study subjects

	Table.2 Correlation between leptin, pulse wave velocity (PWV), mean carotid intima-media thickness (CIMT) and clinical parameters

	Table.3 Correlation between leptin and clinical parameters in men and women

	Table.4 Correlation between leptin and pulse wave velocity (PWV) or mean carotid intima-media thickness (CIMT) according to drug use and body mass index (BMI)

	Table.5 Correlation between leptin, pulse wave velocity (PWV), mean carotid intima-media thickness (CIMT) and clinical parameters in patients who received body fat measurement

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