두개 내 동맥경화성 협착(intracranial atherosclerotic stenosis)은 뇌졸중을 일으키는 중요한 원인이며 특히 동양인, 히스패닉, 흑인에서 더 흔한 원인이다[1,2]. 백인종의 경우 약 8%–10% 정도를 차지하지만 동양인에서 비율은 50%에 달한다는 보고가 있을 만큼 흔하다[3]. Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) trial에서 보면 두개 내 동맥에 50%–99% 협착이 있는 경우 1년 재발률이 15% 정도로 알려져 있다[4]. 동맥경화반은 진행하므로 두개 내 동맥경화성 협착도 시간에 따라 진행하며 이러한 진행은 실제 임상적인 뇌졸중 재발의 중요 예측인자로 보고된 바가 있다[5]. 하지만 이러한 협착진행이 일어나는 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않다.

Adipokines 혹은 adipocytokines은 지방조직에서 분비되는 cytokine이다. 1994년 leptin이 발견된 이래 adiponectin, resistin 등 여러 가지 adipokines가 확인되었다. Adiponectin은 동맥경화증을 억제하는 효과가 있어 관상동맥질환 발생과 역비례관계가 있다고 알려져 있다[6]. Leptin과 resistin은 동맥경화증의 위험인자로 생각된다[7]. 하지만 이런 관계는 주로 관상동맥질환에서 알려진 것이고 두개 내 동맥경화성 협착에서는 알려진 바가 없다.

이에 본 연구자는 두개 내 동맥경화성 협착이 진행하는 환자와 그렇지 않은 환자에게 adiponectin, leptin, resistin의 양이 차이가 있을 것이라는 가설을 세우고 이를 확인하고자 한다. 또한 동맥경화증과 관련된 항산화효소인 superoxide dismutase (SOD)-1, 2, 3의 양과 두개 내 동맥경화성 협착의 진행과의 관계를 확인하고자 하였다.

진행군과 대조군의 기본 특징은 큰 차이가 없었다(Table 1). 뇌졸중 발생 당시의 나이는 진행군에서 62.8±11.8세, 대조군에서 62.5±9.6세로 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 위험인자인 고혈압, 당뇨, 흡연, 뇌졸중의 가족력, 고지혈증 병력도 차이가 없었다. 뇌경색 이후 나타나는 신경학적 장애로 나타내는 지표인 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)도 양쪽 군에 차이가 없었다. 초기 low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL), 혈당, C-reactive protein (CRP), hemoglobin A1c (HbA1c)도 양쪽 군에 차이가 없었다. 또한 7개월째 LDL, HDL, 혈당, CRP, HbA1c도 역시 차이가 없었다. 초기 MRA에서 확인된 협착의 정도와 진행 유무도 특별한 관계는 없었다. 이 임상연구에서는 aspirin을 모두 사용하고 cilostazol 혹은 clopidogrel을 투약하였는데 이러한 투여 약물과 두개 내 혈관의 협착 진행은 특별한 관계가 없었다.

Adiponectin은 1개월째 통계적으로 유의하지 않은 차이가 있었고(P = 0.09), 7개월째는 유의하게 진행군에서 낮았다(P = 0.05)(Table 2). 또한 대조군에서 adiponectin은 증가되는 추세가 있었으나(P for trend= 0.01) 진행군은 그러한 경향이 없었다(P for trend= 0.32). Resistin, leptin은 모든 시기에 양쪽 군과 특별한 차이가 없었다. SOD-1, 2, 3도 모든 시기에 양쪽 군과 특별한 차이가 없었다. Resistin, leptin, SOD-1, 2, 3 모두 증가 혹은 감소되는 추세는 없었다.

두개 내 동맥경화성 협착 환자에서 7개월 후에 시행한 MRA 진행군과 대조군을 구분하여 adiponectin, leptin, resistin, SOD-1, 2, 3의 차이를 살펴본 바에 의하면 대조군에서 7개월째 adiponectin이 통계적으로 높았고 증가되는 추세가 확인되었다. 본 연구는 두개 내 동맥경화성 협착의 진행에 adiponectin이 보호효과가 있을 가능성을 보인 연구이다. 이는 adiponectin이 동맥경화증 진행을 억제한다는 기존 보고와 일치한다[6]. Leptin, resistin, SOD-1, 2, 3은 모든 시기에 특별한 차이는 없었다.

관상동맥질환의 경우 adipokine인 adiponectin, leptin, resistin과 관상동맥질환의 진행이 관련되어 있다는 보고가 있다[9,10]. 비만인 경우 adiponectin은 감소하고 leptin과 resistin은 증가하는데 이로 인해 염증이 증가하고 동맥경화증이 진행하게 된다[11]. Adiponectin은 동맥경화증을 억제하는 효과가 있어 관상동맥질환 발생과 역비례관계가 있다고 알려져 있다[6]. 실험적인 연구에서 혈관민무늬근 증식을 억제하고 대식세포가 foam cell로 변화하는 것을 막아준다[12,13]. 또한 국내 환자를 대상으로 한 연구에서 두개 내 동맥경화성 협착 환자군이 소혈관질환, 두개 내 혈관 동맥경화증, 심장색전증과 같은 다른 원인의 뇌졸중 환자에 비해 adipokine이 낮다는 보고가 있다[14].

Leptin은 지방세포에서 만들어진 호르몬으로 배고픔을 억제하며 반대작용을 하여 배고픔을 느끼게 하는 물질은 ghrelin이다. 두 가지 호르몬 모두 시상하부 arcuate nucleus의 수용체에 작용하여 에너지 항상성을 조절한다. Leptin에 대한 감수성이 떨어져서 비만이 생기게 된다[15]. Leptin은 interleukin-6와 구조와 모양이 비슷하여 염증 항진작용을 나타내어 동맥경화증을 유발한다[16]. 하지만 반대되는 보고도 많아 아직은 더 많은 연구가 필요하다[7].

Resistin은 동맥경화증의 위험인자이다. 원래 생쥐의 지방세포에서 분비되는 것이지만 인간의 경우 대식세포에서 주로 발현된다. ApoE knockout 생쥐에서 유의하게 많이 분비되고 동맥경화 염증반응에 중요한 monocyte chemotactic factor-1을 증가시켜 동맥경화를 유발시키는 것으로 생각된다[7].

혈장 SOD 수준이 낮을수록 경동맥의 내막-중막 두께(intimamedia thickness)가 커진다는 대규모 연구(n=3,234)가 있다[17]. 하지만 경동맥에 동맥경화반이 있는 경우 혈장 SOD가 특히 남자에게 증가되었다. 이는 SOD가 낮아서 동맥경화가 시작되지만 동맥경화반에서 SOD가 발현되므로 동맥경화반이 커질수록 SOD가 증가될 수도 있음을 보여준다. 하지만 우리 환자군의 경우 이러한 차이는 없었다.

본 연구는 다음과 같은 제약을 가지고 있다. 첫째, 환자군의 숫자가 작고 7개월이라는 추적 관찰기간이 짧다는 것이다. 이는 혹여 예후인자가 될 수 있었음에도 이를 찾지 못한 것으로 향후 더 많은 환자를 대상으로 확인하여야 할 문제이다. 둘째, 두개 내 동맥경화성 협착이 이미 많이 진행하여 뇌경색이 생긴 것이므로 이미 천정효과가 있어 resistin, leptin이나 SOD의 차이가 없었을 가능성도 있다. 추가적인 연구가 필요한 부분이다. 하지만 adiponectin이 두개 내 동맥경화성 협착의 진행에 보호효과가 있을 가능성을 확인하였다.