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Soonchunhyang Med Sci > Volume 21(1); 2015 > Article
엔테로바이러스 뇌수막염에 감염된 소아에서 뇌척수액의 백혈구 증가증 유무와 임상적 특징의 연관성

ABSTRACT

Objective:

Enteroviruses are major causes of aseptic meningitis in children. This study aimed to describe the clinical manifestations of enteroviral meningitis according to the presence of cerebrospinal fluid (CSF) pleocytosis, and to investigate the factors influencing the CSF pleocytosis in children with this condition.

Methods:

Eighty children with enteroviral meningitis treated at Soonchunhyang University Hospitals in Seoul and Bucheon between July 2012 and August 2013 were enrolled. The patients were diagnosed by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), and the clinical variables were compared according to the presence of CSF pleocytosis.

Results:

Of the 80 patients, 54 (67.5%) and 26 (32.5%) patients had and did not have CSF pleocytosis, respectively. Forty-eight (60%) patients were male, and the median age was 63 months (range, 2 to 192 months). Seventy-six (95%), 67 (83.7%), 51 (63.7), and 2 (2.5%) patients presented with fever, headache, vomiting, and seizure, respectively. Increased CSF protein and pressure were associated with CSF pleocytosis. However, age, peripheral white blood cell count, C-reactive protein, CSF glucose, CSF/serum glucose ratio, and onset-puncture time interval were not associated with the presence of CSF pleocytosis.

Conclusion:

This study demonstrated a high proportion of non-pleocytic enteroviral meningitis in children, and identified several clinical manifestations that were associated with CSF pleocytosis. The findings of this study may help us better understand the characteristics of the disease and facilitate early diagnosis and treatment of enteroviral meningitis. During the outbreak seasons of enteroviral meningitis, the importance of continuous surveillance of enteroviruses and rapid RT-PCR testing should be emphasized.

서 론

뇌수막염은 뇌막의 염증에 의한 두통, 구토, 발열 등을 주증상으로 하는 질환으로, 주로 바이러스나 세균의 감염이 원인이다[1]. 무균성 뇌수막염 중 가장 흔한 원인은 장바이러스이며, 매년 봄부터 여름에 걸쳐 유행하는 시기에 집단적으로 발생하게 된다[2,3]. 엔테로바이러스는 소아에서 가장 주요한 무균성 뇌수막염의 원인 중 하나이며, 일반적으로 엔테로바이러스 뇌수막염은 양성 경과를 가지며 자연 관해 되는 질환이지만 중증도가 매우 다양하게 나타날 수있다[4].
엔테로바이러스의 감염을 확진하기 위한 여러 가지 진단방법이 있다. 이 중 reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) 분석법은 빠르고 정확하게 엔테로바이러스를 확인할 수 있는 방법으로, 무균성 뇌수막염 환아에서 원인 발견에 유용한 검사이다[2,5-7]. 이전의 연구에서는 대부분의 무균성 뇌수막염은 뇌척수액검사결과에서 백혈구 증가증이 나타났다[8]. 하지만 최근 2000년대 초반 이후부터 보고된 연구들에 의하면 소아의 엔테로바이러스의 중추 신경계 감염에는 뇌척수액의 백혈구 증가증이 보이지 않는 경우들이 지속적으로 보고 되고 있다[9]. 본 연구에서 저자들은 소아에서 뇌척수액의 백혈구 증가증이 나타난 엔테로바이러스 뇌수막염이 백혈구 증가증이 나타나지 않은 경우에 비해 가지는 임상적 특징 및 검사실 결과를 확인함으로써, 뇌척수액의 백혈구 증가증에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 하였다.

대상 및 방법

본 저자들은 2012년 7월부터 2013년 8월까지 서울과 부천 순천향대학교병원 두 곳에 입원하였던 환자 중 엔테로바이러스 뇌수막염이 확진된 80명의 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하여 연구를 진행하였다. 엔테로바이러스 뇌수막염이 확진된 환자들을 대상으로 백혈구 증가증이 나타난 그룹과 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹으로 나누어 임상적 특징 및 검사실 결과를 비교 분석하였다. 환자들의 성별 및 연령과, 임상적 특징으로는 발열, 두통, 구토, 경련, 검사실 결과로는 말초혈액의 백혈구와 C-reactive protein (CRP), 뇌척수액의 당, 단백질, 압력, 뇌척수액과 혈청의 당비율, 그리고 증상 발생 후 뇌척수액검사 시행까지 걸린 시간을 분석변수로 하였다.
본 연구에서는 임상적 증상과 신체 및 신경학적 진찰에서 뇌수막염의 의심되는 환자들을 대상으로 뇌척수액검사를 시행하였고, 뇌척수액의 백혈구 증가증 유무와 관계없이 뇌척수액의 RT-PCR 검사결과 엔테로바이러스 뇌수막염이 확인된 환아들을 대상으로 시행하였다. 뇌척수액의 백혈구 증가증은 5개/μL 초과인 경우로 정의하였으며, 외상성 요추 천자(뇌척수액 mm3 당 적혈구 500개 이상) 시에는 뇌척수액 적혈구 숫자를 고려하여 보정하였다. 또한 뇌척수액의 압력은 뇌척수액 검사 시 동시에 검압계를 통해 검체를 받기전에측정되었으며, 60-180 mmH2O를정상범위로정하였다.
통계학적 분석은 IBM SPSS ver. 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 사용하여 Pearson χ2 검정, Mann-Whitney U검정을 사용하여 통계 분석하였으며, P-value가 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.

결 과

총 80명의 엔테로바이러스 뇌수막염 환자 중 54명(67.5%)의 환자가 뇌척수액의 백혈구 증가증을 보였으며, 26명(32.5%)의 환자가 뇌척수액의 백혈구 증가증이 나타나지 않았다. 전체 환자 중 48명(60%)이 남아, 32명(40%)이 여아였고, 연령의 중앙값이 63개월(범위, 65일-192개월)이었다. 환자들에게서 나타난 임상증상은 발열, 두통, 구토 그리고 경련이 각각 76명(95%), 67명(83.7%), 51명(63.7%), 2명(2.5%)으로확인되었다(Table 1).
본 연구에서는 전체 엔테로바이러스 뇌수막염 환자를 뇌척수액의 백혈구 증가증이 나타난 그룹과 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹으로 분류하여 각각의 임상적 특징 및 검사실 결과를 분석해보았다. 이러한 발열, 두통, 구토, 경련과 같은 임상적 특징의 발생률은 백혈구 증가증이 나타난 그룹에서 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹에 비해 통계적으로 유의하지는 않았으나 높은 경향을 보였다. 76명의 발열 증상이 있는 환자 중 백혈구 증가증이 있는 경우 54명(67.5%), 백혈구 증가증이 없는 경우 22명(27.5%)이었고, 67명의 두통이 있는 환자 중 백혈구 증가증이 있는 경우는 45명(56.2%), 백혈구 증가증이 없는 경우는 22명(27.5%)이었다. 구토 증상이 있는 51명의 환자 중에서도 백혈구 증가증이 있는 경우가 36명(45.0%), 백혈구 증가증이 없는 경우가 15명(18.7%)이었으며, 경련이 있었던 2명의 환자는 모두 백혈구 증가증이 있었다(Table 1).
백혈구 증가증이 나타난 그룹의 연령 중앙값은 63개월(interquartile range [IQR], 40-88개월), 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹의 연령 중앙값은 64개월(IQR, 49-74개월)로 두 군 간의 차이는 없었다. 두 그룹의 혈액검사결과상 총 백혈구 수 중앙값은 11,440/μL (IQR, 8,825-13,500/μL)와 11,735/μL (IQR, 9,550-12,730/μL), 두 그룹의 CRP 중앙값은 0.47 mg/dL (IQR, 0.19-1.12 mg/dL), 0.29 mg/dL (IQR, 0.19-0.75 mg/dL)로 역시 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 두 그룹의 뇌척수액검사결과상 당수치의 중앙값은 두 군 모두 63.8 mg/dL로 유의한 차이가 없었으나, 단백질 수치의 중앙값은 각각 31.4 mg/dL (IQR, 26.2-50.6 mg/dL)와 23.7 (IQR, 18.7-34.7 mg/dL)로 백혈구 증가증이 나타난 그룹이 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹에 비해 뇌척수액의 단백질 수치가 통계적으로 유의하게 높음을 확인할 수 있었다(P= 0.0115) (Table 2).
두 환자 그룹에서 요추 천자 직후 뇌척수액 채취 전 측정한 뇌척수액의 압력은 두 그룹이 각각 15±0.77 cmH2O와 14±1.70 cmH2O로 백혈구 증가증이 나타난 그룹에서 뇌척수액 압력이 통계학적으로 유의하게 더 높은 값을 나타냄을 확인할 수 있었다. 하지만 뇌척수액과 혈청의 당 비율은 백혈구 증가증이 나타난 그룹은 0.63±0.01, 백혈구 증가증이 나타나지 않은 그룹에서는 0.61±0.01로 두 군 간의 차이는 없었다. 또한 증상 발생 후 뇌척수액검사 시행까지 걸린 시간을 24시간 기준으로 나누어 두 그룹 간의 차이를 분석하였을 때, 검사까지 걸린 시간과 뇌척수액의 백혈구 증가증 유무는 통계적인 유의성이 없음을 확인하였다(Table 3).

고 찰

본 연구는 2012년 7월부터 2013년 8월까지 1년 동안 서울과 부천 순천향대학교병원에서 뇌척수액검사결과 RT-PCR 방법으로 엔테로바이러스가 확진된 총 80명을 대상으로 각종 임상적 특징 및 검사실 결과를 비교 분석하였다. 총 80명 중 54명(67.5%)의 환자가 뇌척수액의 백혈구 증가증을 보였으며, 26명(32.5%)의 환자가 뇌척수액의 백혈구 증가증이 나타나지 않았다.
최근의 연구들은 엔테로바이러스 뇌수막염의 환자들에게서 뇌척수액의 백혈구 증가증이 없는 경우의 비율이 매우 다양하고 넓게 보고되고 있으며, 대부분 2000년대 초반부터 지속적으로 보고되고 있다[9,10]. 이는 엔테로바이러스 검출에 RT-PCR 방법이 사용되기 시작한 시기와 유사하며, 정확한 바이러스 검출방법이 확보됨에 따라 조기 진단과 검사 시행이 늘어났기 때문으로 보인다[6,11].
다른 많은 연구에서는 백혈구 증가증이 없는 엔테로바이러스 뇌수막염 환자들은 연령이 더 낮으며[7,9,10], 의식의 변화 증상이 많았으며, 혈액검사상 백혈구는 낮으나 CRP는 증가해있는 결과를 확인할 수 있었다[10]. 또한 Mulford 등[7]은 엔테로바이러스 뇌수막염 환자 중 백혈구 증가증이 없는 경우는 면역체계 형성이 미성숙한 2개월 이하의 영아 그룹에서 제한적으로 나타났고, 2개월 이상의 연령의 환아에서는 이와 같은 결과가 나타나지 않으며, 뇌척수액 단백질 수치의 상승이 엔테로바이러스 뇌수막염 환자의 진단에 특이성이나 민감성이 낮다는 것을 증명하였다.
이에 반해 본 연구에서는 백혈구 증가증이 나타난 엔테로바이러스 뇌수막염 환자에게서 뇌척수액의 단백질 수치와 압력이 통계적으로 유의하게 높게 나타났으며, 이는 이전 연구들과 비교하였을 때 일부 반대되는 결과이었다. 또한 환자의 연령, 말초혈액의 백혈구와 CRP, 뇌척수액의 당, 뇌척수액과 혈청의 당 비율 그리고 증상 발생 후 뇌척수액검사 시행까지 걸린 시간은 뇌척수액의 백혈구 증가증 유무와 관계가 없음을 확인할 수 있었다.
하지만 본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 우선 첫째로 이 연구대상의 연령범위가 생후 2개월부터 192개월이지만, 연령에 따른 뇌척수액의 백혈구 증가증의 정의가 다르게 적용되지 않았다는 점이다. 본 연구에서는 백혈구 증가증은 5개/μL 초과인 경우로 동일한 기준을 적용하였지만, 건강한 신생아의 경우에도 30개/μL가 확인될 수 있으므로 다른 결과가 도출된 타 연구들에서는 신생아와 영아에 있어서 뇌척수액의 백혈구 증가증의 정의기준을 연령별로 다르게 적용하였다[2]. 또한 이전의 다른 연구에서도 엔테로바이러스 뇌수막염 환자 중 어린 영아 감염일수록 백혈구 증가증이 나타나지 않을 확률이 높고, 뇌척수액의 단백질 수치가 높다는 결과가 확인되어 보고되었다[9]. 두 번째, 본 연구가 의무기록의 후향적으로 분석되었기 때문에 전체 환자 수가 적어 통계적 결과의 의미에 한계가 있을 것으로 생각된다. 마지막으로 장바이러스는 폴리오바이러스, 콕사키바이러스, 에코바이러스, 엔테로바이러스로 분류되며 각각 유전자형이 나뉘어져 있는데, 이 연구에서는 엔테로바이러스 각각의 분류 및 유전자형을 따로 구별하지 않아 분류 및 유전자형에 따라 다르게 나타날 수 있는 임상증상 및 검사실 결과를 구별하지는 못하였다는 점이다.
최근에는 다양하고 정밀한 감염 진단방법이 발전함에 따라 한 다른 연구에서는 바이러스성 뇌수막염 환자에 있어서 뇌척수액의 백혈구 증가 정도뿐만 아니라 엔테로바이러스 뇌수막염의 경우 바이러스의 유전자형에 따라 뇌척수액의 바이러스의 부하 양이 다양하게 나타남을 증명하였다. 특히 백혈구 증가증이 없는 엔테로바이러스 뇌수막염이 나타난다고 알려진 신생아 및 영아에서 오히려 바이러스 부하 양이 의미 있게 높았고, 이 중 에코바이러스 6형과 30형이 가장 흔한 유전자형이었으며, 각각 통계적으로 유의하게 차이나는 바이러스 부하 양을 보이는 결과를 확인하였다[12,13].
엔테로바이러스 뇌수막염의 경한 임상경과에도 불구하고 뇌척수액의 백혈구 수로 뇌수막염 여부를 미리 진단하여 정확한 확진 검사의 시행을 간과하지 않도록 주의해야 한다. 임상에서는 주의깊은 임상증상 관찰 및 빠르고 정확한 확진검사를 통해 진단 및 치료 방향을 결정하는 것이 중요할 것이다. 본 연구의 환자들에게서 예후는 크게 다르지 않았지만 엔테로바이러스 감염 중 이상성 발열과 같은 특징이 있어 발열이나 두통, 구토와 같은 증상이 재발하거나 드물지만 뇌염 등의 신경학적 합병증으로 발생하는 경우가 있으므로 조기 진단을 놓치지 않도록 본 연구는 임상적 의미를 가진다[14-16]. 다수의 환자군, 다양한 의료기관의 협조로 좀 더 객관적이고 통용될 수 있는 연구가 추가로 필요할 것이다.

Table 1.
Demographics of 80 patients with enteroviral meningitis
Variable Total With pleocytosis Without pleocytosis
Gender
 Male 48 (60.0) 32 (40.0) 16 (20.0)
 Female 32 (40.0) 22 (27.5) 10 (12.5)
Clinical symptoms
 Fever 76 (95.0) 54 (67.5) 22 (27.5)
 Headache 67 (83.7) 45 (56.2) 22 (27.5)
 Vomiting 51 (63.7) 36 (45.0) 15 (18.7)
 Seizure 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0)

Values are presented as number (%).

Table 2.
Clinical manifestation associated with CSF pleocytosis in enteroviral meningitis
Variable With pleocytosis Without pleocytosis P-valuea)
Age (yr) 63 (40-88) 64 (49-74) 0.7733
Peripheral white blood cell (/μL) 11,440 (8,825-13,500) 11,735 (9,550-12,730) 0.7904
Peripheral C-reactive protein (mg/dL) 0.47 (0.19-1.12) 0.29 (0.19-0.75) 0.2843
CSF glucose 63.8 (57.7-70.0) 63.8 (59.0-71.2) 0.6821
CSF protein 31.4 (26.2-50.6) 23.7 (18.7-34.7) 0.0115*

Values are presented as median (interquartile range) unless otherwise indicated.

CSF, cerebrospinal fluid.

a) By Pearson χ2 test.

* P< 0.05.

Table 3.
Clinical manifestation associated with CSF pleocytosis in enteroviral meningitis
Variable With pleocytosis Without pleocytosis P-valuea)
CSF pressure 15 ± 0.77 14 ± 1.70 0.045*,b)
CSF/serum glucose ratio 0.63 ± 0.01 0.61 ± 0.01 0.46
Onset-puncture interval
 < 24 hr 16 10 0.0537
 ≥ 24 hr 44 10

Values are presented as mean± standard deviation or number.

CSF, cerebrospinal fluid.

a) By Mann-Whitney U-test.

b) By Pearson χ2 test.

* P< 0.05.

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