폐렴알균수막염으로 입원한 6세 남아에서 진단된 부신부전
Adrenal Insufficiency in 6-Year-Old Boy with Pneumococcal Meningitis
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Trans Abstract
A 6-year-old boy with acute onset fever, mental change, and vomiting was admitted to the intensive care unit. He had neck stiffness and positive Kernig/Brudzinski sign. He showed neither skin pigmentation nor hirsutism. Brain magnetic resonance image showed diffuse sulcal T2 fluid attenuated inversion recovery hyperintensity in bilateral cerebral hemisphere. We started intravenous vancomycin and ceftriaxone. There was streptococcus pneumoniae in cerebrospinal fluid (CSF) culture. He showed no improvement of mental change and hemodynamic instability. His adrenocorticotropic hormone and cortisol level was 5.47 pg/mL and 15.08 μg/dL. We suspected adrenal insufficiency and prescribed intravenous hydrocortisone (50 mg/m2/day). Mental change and hemodynamic instability were improved after that. The CSF culture was negative 24 days after admission and he was discharged with oral hydrocortisone (10 mg/m2/day). In synacthen test (250 μg), basal and 60 minutes 17-OH-progesterone level was 3.84 ng/mL and 5.04 ng/mL. We suspected non classic congenital adrenal hyperpalsia and planed further work up.
서 론
심각한 병이나 감염과 같은 스트레스 상황은 우리 몸의 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA 축)을 활성화시켜 스트레스에 잘 적응할 수 있도록 도움을 준다. 하지만 중환자에서는 평소에는 정상으로 간주되는 코티솔 농도라고 하더라도 이러한 적응에 불충분할 수 있다[1]. 중환자에서는 다양한 부신부전이 나타날 수 있으며, 크게 HPA 축에 기저질환을 가지고 있거나 부신 출혈 등으로 새로운 병변이 생겨 코티솔 분비의 절대량이 감소되어 있는 절대적 부신부전(absolute adrenal insufficiency, AAI)과 병의 중증도에 비해 코티솔 분비가 상대적으로 부족하고 가역적인 경우가 많은 상대적 부신부전(relative adrenal insufficiency, RAI)의 두 가지로 나눌 수 있다[1,2]. 특히 평소 일차성 혹은 이차성 부신피질부전(adrenocortical insufficiency)이 있었던 환자에서는 이 부신위기가 빠르게 진행되어 생명을 위협하기도 한다[3]. 또한 RAI가 패혈증 환자, 인간면역결핍바이러스 감염환자, 두부 손상, 췌장염, 화상 및 심장 수술 후와 같은 상황의 중환자에게서 일어날 수 있다는 많은 보고들이 있다[1]. 하지만 각 환자에게 요구되는 코티솔 농도가 질병의 종류와 중증도에 따라 상이하고, 결합 단백의 농도에 따라서도 다르기 때문에 중환자에서 부신부전의 진단은 쉽지 않다[1].
저자는 최근 폐렴알균수막염(pneumococcal meningitis) 환자에서 발생한 부신부전을 진단하여 성공적으로 치료하였기에 보고하는 바이다.
증 례
6세 남아가 내원 10시간 전부터 시작된 구토, 성격변화, 쳐짐 증상으로 순천향대학교 천안병원 응급실에 내원하였다. 환자는 출생 체중 3.7 kg, 제왕절개로 태어났으며 발달력 및 과거력상 특이소견은 없었다. 폐구균 접종을 비롯하여 예방접종은 스케줄에 맞게 모두 시행되었다. 최근 상기도 감염 및 다른 감염의 증상은 없었다.
내원 당시 신체진찰에서 체온은 38.4°C, 맥박수 150회/분, 혈압 110/80 mmHg, 호흡수 33회/분이었고, 의식수준은 기면상태였으며, 소아 글라스고 혼수척도(pediatric Glasgow coma scale)는 E2/V2/M5였다. 경부 강직, Kernig 징후, Brudzinski 징후 모두 양성소견을 보였으며, 그 외 바빈스키 반사 등 다른 신경학적 징후의 이상은 보이지 않았다. 키는 124 cm (97 백분위수), 체중은 26 kg (90-95 백분위수)이었으며, 피부 색소침착, 다모증, 모호생식기 및 이차성징은 없었으며, 과거력상 신생아 선천성대사이상 선별검사에서는 정상소견을 보였다고 하였다.
수막염 및 뇌염 의심하에 혈액검사, 뇌척수액검사, 배양검사, 바이러스검사, 뇌자기공명영상검사를 시행하였다. 혈액검사에서 혈색소 12.8 g/dL, 적혈구용적률 35.8%, 백혈구 수 23,180/mm3, 혈소판 수 372,000/mm3, 나트륨 136 mEq/L, 칼륨 3.4 mEq/L, 혈청 aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase 28/13 IU/L, 혈액요소질소/크레아티닌 8.5/0.5 mg/dL, C-반응단백질 37.07 mg/L (정상 <3.0 mg/L)이었고, 혈액배양검사는 음성이었다. 뇌척수액은 혼탁하였고, 적혈구 수 261/mm3, 백혈구 수 10,800/mm3(polymorphonuclear leukocyte 98%), 당 2 mg/dL, 단백 564.20 mg/dL, 젖산탈수소효소 348 IU/L였으며, 뇌척수액배양검사에서 3세대세 팔로스포린 내성의 폐렴알균(Streptococcus pneumonia)이 검출되었고 결핵 및 엔테로바이러스, 헤르페스바이러스의 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction)검사는 모두 음성이었다. 뇌자기공명영상검사에서는 T2 액체 감약 반전 회복(T2 fluid attenuated inversion recovery)영상에서 양측 대뇌 반구의 고랑에서 수막염에 의한 것으로 생각되는 전반적인 신호강도의 증강이 보였으나, 뇌농양이나 경막하삼출 등의 합병증 소견은 보이지 않았다(Fig. 1).
Brain magnetic resonance image of 6-year-old boy with pneumococcal meningitis and adrenal insufficiency. There was no abnormal finding other than diffuse sulcal T2 fluid attenuated inversion recovery hyperintensity in bilateral cerebral hemisphere.
집중감시를 위해 중환자실 치료를 시작하였다. 항생제는 반코마이신(60 mg/kg/day)과 세프트리악손(100 mg/kg/day)를 사용하였고, 신경학적 합병증을 줄이기 위해 덱사메타손(0.15 mg/kg/dose)을 2일간 반코마이신 투여 30분 전에 정맥주사하였다. 정주용 면역글로불린(1 g/kg)을 투여하였으며, 뇌압상승을 조절하기 위해 만니톨과 고장성 식염수(3% saline)을 투여하였다. 프로트롬빈 시간이 17.7초(정상, 9.8-12.4초)로 연장을 보이고, 디-이중체(D-dimer)가 2.8 μg/mL(정상 <0.5 μg/mL)로 양성을 보여 파종혈관내응고 진단 하에 신선동결혈장 10 mL/kg를 투여하였다.
입원 2일째 혈액검사에서 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 5.47 pg/mL, 코티솔 15.08 μg/dL로 각각 상대적으로 낮은 농도를 보였다. 적절한 항생제 및 수액 치료에도 불구하고 혈압 및 맥박 등 생징후가 불안정하고 의식변화에 호전 보이지 않아 중병 관련 코르티코스테로이드 결핍(critical-illness related corticosteroid insufficiency, CIRCI)을 의심하고 정주용 하이드로코티손(50 mg/m2 /day)을 투여하였다. 정주용 하이드로코티손 투여 다음날부터 생징후가 안정되고 의식변화에 호전을 보여 점차 감량하였다. 정주용 하이드로코티손은 아침 코티솔 농도가 30 μg/dL 이상 유지되도록 하루 10 mg/m2 에서 20 mg/m2 으로 유지하였다. 입원 18일째 추적검사를 위해 뇌자기공명영상검사를 시행하였으며, 이전에 보였던 양측 대뇌 반구의 고랑의 신호강도 증강은 호전을 보였고, 뇌농양이나 경막하삼출, 뇌경색 등 세균성 수막염의 합병증 소견은 보이지 않았다. 입원 23일째 시행한 뇌척수액 배양검사가 음성으로 확인되었고, 총 4주간 항생제 치료 후 환자는 다른 합병증 없이 퇴원하였다. 퇴원 시 유지 용량으로 경구 하이드로코티손(10 mg/m2 )을 처방하였다.
퇴원 후 외래 진료에서는 수막염의 재발소견 및 신경학적 검사상 후유증은 보이지 않았다. 퇴원 20일 후 부신부전의 원인을 찾기 위해 ACTH검사(synacthen 250 μg)를 시행하였다. 코티솔은 기저치 4.35 μg/dL에서 60분에 5.60 μg/dL을 보였으며, 17α-하이드록시프 로게스테론은 기저치 3.84 ng/mL에서 60분에 5.04 ng/mL를 보였다. 퇴원 30일 후 검사에서는 ACTH 99.20 pg/mL, 코티솔 7.11 μg/dL을 보였다. 상기 외래검사결과를 바탕으로 입원 전 발견되지 않은 비전형 선천부신과다형성(non-classic congenial adrenal hyperplasia)이 있었을 가능성을 생각하고, 이후 진료에서 경구 하이드로코티손 투여를 유지하면서 복부초음파 및 호르몬검사, CYP21A2 유전자검사 등을 시행할 예정이다.
고 찰
1946년 Hans Selye에 의해 중병에 의해 나타나는 부신부전이 기술된 이후 많은 후속연구들이 있었으며, 최근에는 이러한 부신부전을 절대적인 경우와 상대적인 경우로 구분하고 있다[4]. 중병에 대한 HPA 축의 적절한 반응이 환자의 생존에서 갖는 중요성은 잘 알려져 있으며, 부신을 제거한 동물실험 모델에서도 잘 증명이 되어있다[2,4].
중환자에서는 여러 가지 질환에 의한 AAI가 나타날 수 있다[4]. AAI는 원인에 따라 다시 일차, 이차 그리고 삼차로 나누어 진다. 일차는 부신피질 자체의 질환에 의한 경우이고, 이차는 뇌하수체의 ACTH 분비이상에서 기인한 경우이다. 삼차는 알기닌 바소프레신(arginine vasopressin) 혹은 부신피질자극호르몬방출호르몬(corticotropin-releasing hormone)의 분비 및 기능에 장애가 있는 경우로, 가장 대표적인 것이 장기간의 스테로이드 사용으로 음성 되먹이기 억제가 일어나 HPA 축이 억제된 경우이다[4]. 부신부전을 초래하는 기저질환이 없는 경우에도 부신 출혈이나 부신정맥 혈전증 혹은 중환자실에 자주 사용되는 약물들에 의해서 새로운 AAI가 초래될 수 있다[4].
RAI는 중병 중에 기능적이고 상대적으로 일시적인 코티솔 결핍을 보이는 경우로 가역적인 경우가 많다[5]. 최근에는 RAI보다는 중환자와의 관련성을 잘 반영할 수 있는 CIRCI라는 용어의 사용이 권장되고 있다[6]. CIRCI의 정확한 기전에 대해서 아직 완전한 설명이 이루어지고 있지 못하기 때문에, 이전의 많은 연구들은 CIRCI의 진단과 치료에 대한 논란을 잠재우지는 못했다[5]. Boonen과 van den Berghe [4]는 최근 CIRCI의 기전에 대한 새로운 가설을 제시하였다. 중병 동안의 높은 코티솔 농도는 코티솔 분비의 증가가 아닌 코티솔 파괴의 감소로 생각되며, 이것은 되먹이 억제(feedback inhibition)에 의한 ACTH 농도의 감소를 가져와 결국 부신피질의 기능부전을 초래한다는 가설이다[4]. 본 환아는 외래 검사에서 비전형 선천부신과다형성이 의심되는 상황이나, 입원 당시 검사에서는 증가되어 있어야 할 ACTH 농도가 오히려 감소되어 있었다. 이는 상기 기전에 의한 ACTH의 감소로 설명할 수 있을 것이며, 퇴원 후 30일째 검사에서 ACTH 상승이 나타나기 시작한 것은 이에 대한 방증이 될 것이다.
CIRCI의 진단에 대해서는 여러 가지 제안이 있었으며, 아직까지는 합의가 이루어지지 않고 있다. 우선은 CIRCI가 의심되는 임상 증상이 있는지 살펴보는 것이 가장 중요한 출발점이 될 수 있다. 수액소생이나 혈압상승제에 반응이 없는 저혈압이 있다면 다른 부신부전의 증상이 없더라도 충분히 CIRCI를 의심해 볼 수 있다[4]. 중환자의 CIRCI의 진단기준(diagnostic criteria)으로는 34 μg/dL을 초과하는 높은 기저 코티솔 농도를 보이는 경우 250 μg의 ACTH(synacthen)를 주사 후 혈중 코티솔 증가량이 9 μg/dL 미만이면 사망의 가장 차별적인 위험요인이 된다는 것을 보여준 Annane 등[7]의 연구를 근거로 한 기준이 널리 쓰여왔다[7]. 하지만 이러한 기준은 이후 연구들에서 재현되지 못했고, 검사에 사용하는 ACTH 자극검사에 쓰이는 ACTH의 용량인 250 μg은 초생리적(supra-physiologic) 용량인 관계로 환자가 가지고 있을 가능성이 있는 ACTH 저항성을 돌파할 수 있다는 문제점을 가지고 있다[4].
최근에 나온 패혈증 치료지침은 더는 CIRCI의 진단을 위해 ACTH 자극검사를 권장하지 않는다[8]. 대신 이 지침에서는 패혈증 쇼크(septic shock) 환자에서 무작위(random) 코티솔 농도가 18 μg/dL 미만이고 부신기능상실(adrenal failure)이 의심되는 경우에는 스테로이드 치료를 시작하도록 제안하고 있다[8]. 본 환아에서도 앞의 최근 기준을 참고로 하여 CIRCI를 의심하고 스테로이드 치료를 시행하였으며, 치료 이후 의식의 회복 및 생징후의 안정을 보이기 시작하였다.
소아에서도 CIRCI의 진단은 쉽지 않다. 특히 많은 징후들이 특징적이지 않고, 동시에 이런 징후들이 중병 자체 혹은 치료에서 기인했을 가능성도 생각해야 하므로 임상증상만으로는 진단을 하기가 어렵다. 하지만 적절한 감염 치료에도 불구하고 혈류역학 불안정을 보이고 혈압상승제치료를 중단할 수 없는 경우, 저혈당을 보이는 경우 항상 CIRCI를 의심해야 한다[2]. 성인과 마찬가지로 소아에서도 CIRCI의 확진을 위한 여러 가지 진단기준이 제안되었다. 무작위 코티솔 농도를 이용한 경우에는 7 μg/dL에서 20 μg/dL까지 다양한 기준들이 제시되었다[9]. 최근 Hebbar 등[10]은 최근 연구에서 기저 코티솔 농도가 18 μg/dL인 경우 AAI로, 1 μg 저용량 ACTH 자극검사에서 기저 농도와 비교하여 코티솔 농도의 증가가 9 μg/dL 미만인 경우를 RAI로 정의하였고, 소아 종양환자의 AAI와 RAI에서 스테로이드 치료가 혈압상승제의 용량 감소에 통계적으로 유의한 상관관계를 보임을 보고하였다. 저자는 본 환아에서 상기 기준을 적용하여 부신부전에 준해 스테로이드 투여를 시작하였으며, 스트레스 상황하에서는 검사의 정확도가 떨어질 것을 고려하여 ACTH 자극검사 등 부신부전의 원인을 찾기 위한 검사는 상태가 호전된 이후로 미루었다.
본 환자와 같이 중환자실에서 적절한 치료에도 불구하고 수액소생이나 혈압상승제에 반응이 없는 저혈압 혹은 의식변화 등의 증상이 있는 환자에서는 항상 부신부전을 의심하고 ACTH 및 코티솔 검사를 통한 진단 및 스테로이드 치료를 시작하는 것이 필요할 것으로 생각된다.