Anti-Tumor Necrosis Factor-α 치료 후에 발생하는 B형간염의 재활성화
Reactivation of Hepatitis B Virus Following Anti-Tumor Necrosis Factor-α Therapy
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Trans Abstract
Anti-tumor necrosis factor (TNF)-α therapy is being increasingly used to treat several rheumatic diseases and inflammatory bowel diseases. However, treatment with anti-TNF-α therapy of patients with a concurrent hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection can promote viral reactivation and potentially fatal liver failure. The medical records of 176 patients who had been treated with an anti-TNF-α therapy at single center from January 2010 to December 2012 were retrospectively analyzed. Of the 176 patients, the hepatitis B surface antigen (HBsAg) status of 114 (64.8%) were tested at the baseline. Five (4.4%) of them were HBsAgpositive, and 109 (95.6%) were negative. Only 10 of the HBsAg-negative patients (9.2%) were checked for hepatitis B core antigen. Ninety-one patients were checked for anti-HCV, and two (2.2%) were positive. After their anti-TNF-α therapy, HBV reactivation was confirmed in two patients. The reactivation of HBV after the anti-TNF-α therapy was observed in the HBsAg-positive patients.
서 론
Tumor necrosis factor (TNF)-α는 대표적인 염증성 T-helper 1 사이토카인으로 이는 숙주의 자연면역과 특이면역에서 다양한 역할을 담당한다[1]. 특히 anti-TNF-α therapy는 류마티스 관절염이나 강직성 척추염과 같은 류마티스질환뿐만 아니라 크론병이나 궤 양성대장염과 같은 염증성 장질환 환자에서 효과적인 치료제로 사용되고 있다[2,3]. 현재 널리 쓰이는 anti-TNF-α therapy로는 infliximab, etanercept, adalimumab 등이 있으며 그 사용량이 지속적으로 늘어나고 있다.
Anti-TNF-α therapy의 가장 큰 부작용은 숙주의 면역체계에 영향을 미쳐 결핵이나 바이러스에 의한 기회감염의 발생률을 높인다는 데 있다[4]. 특히 anti-TNF-α therapy 후에 발생하는 B형간염의 재활성화는 전격성 간염으로 진행하여 사망률을 증가시키거나 기저질환의 치료 지연을 초래하기도 한다. 이러한 B형간염의 재활성화는 anti-TNF-α therapy 전, 환자가 만성B형간염 상태(B형간염 표면 항원[hepatitis B surface antigen, HBsAg] 양성)인 경우 발생 확률이 높아지며 최근에 이러한 환자에서 B형간염에 대한 선제치료가 권고되고 있다[2,5]. 그러나 HBsAg 음성인 환자에서도 anti-TNF-α therapy 후에 B형간염의 재활성화가 보고되고 있는데[5,6], 이는 B형간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV)에 감염된 후 회복되었다 하더라도 혈청이나 간 조직 내에 낮은 수준의 HBV는 존재할 수 있기 때문이다. 이러한 경우 HBsAg은 음성으로 나타나지만 HBVDNA가 검출되거나 B형간염 중심항체(hepatitis B core antigen, anti-HBc) 양성을 보이는데, 이를 잠재감염이라고 하고 이러한 잠재감염 상태에서 anti-TNF-α therapy를 받는 경우 HBV의 복제가 증진되어 재활성화가 나타나는 것이다. 본 연구의 목적은 anti-TNF-α therapy 후, 발생한 2 case의 B형간염의 재활성화에 대해 알아보고 이를 방지하기 위한 전략을 알아보고자 하는 데 있다.
본 연구는 가천대 길병원에서 2010년 1월부터 2012년 12월까지 anti-TNF-α therapy (infliximab, etanercept, adalimumab)를 받은 176명의 환자에 대해 후향적 연구분석으로 이루어졌다. 연구에 참여한 모든 환자에 대해 anti-TNF-α therapy 전 B형, C형간염 바이러스의 상태, 혈청 aspirate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), HBV-DNA 정량검사에 대한 자료를 후향적으로 분석하였다. B형, C형간염의 항원항체검사(HBsAg/Ab, anti- HCV)는 enzyme immunoassays (Abbott Laboratories, Chicago, IL, USA)를 이용하여 측정하였으며, anti-HBc은 radioimmunoassay (Corab; Abbott Laboratories)를 이용하였다. 혈청 HBV-DNA 정량검사는 real time-polymerase chain reaction (Abbott Laboratories)를 사용하였다.
Anti-TNF-α therapy를 받는 모든 환자는 외래 추적관찰하며 4-6주마다 AST/ALT level을 검사하였다. 또한 anti-TNF-α therapy 전 HBsAg 양성 환자와 HBsAg 음성이면서 anti-HBc 양성 환자군의 경우 1년 간격으로 HBV-DNA 정량검사를 하였으며, 매 4-6주마다 측정한 AST/ALT level이 증가 소견으로 보일 시에 HBV-DNA 정량 검사를 추가적으로 시행하였다.
본 연구에 참여한 총 176명의 환자 중, 113명이 infliximab, 40명이 etanercept, 23명이 adalimumab 치료를 받았으며, 그 중 114명 (64.8%)의 환자들이 anti-TNF-α therapy 전 HBsAg에 대해 검사를 받았다. 검사를 받은 114 중 5명(4.4%)이 HBsAg 양성 환자였으며, 109명(95.6%)은 HBsAg 음성 환자였다. 그러나 anti-HBc에 대한 anti-TNF-α therapy 전 검사는 HBsAg 음성인 환자 109명 중에 10명(9.2%)에서만 이루어졌으며, 이 중 2명(20%)이 anti-HBc 양성, 8명(80%)이 음성 환자였다(Fig. 1A). Anti-HCV에 대한 검사는 총 176명 중 91명(52%)에서 이루어졌으며, 그 중 2명에서 양성소견으로 보였다(Fig. 1B).
(A) Hepatitis B virus (HBV) status before the anti-tumor necrosis factor (TNF)-α therapy and reactivation rate after the anti-TNF-α therapy. (B) Hepatitis C virus (HCV) status before the anti-TNF-α therapy. Values are presented as number (%). HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBcAb, hepatitis B core antibody.
Anti-TNF-α therapy 후에 B형간염 재활성화는 HBsAg 양성인 경우와 음성인 경우 각각 달리 적용되는데, HBsAg이 양성인 경우 재활성화가 되었다고 해도 혈청학적 표지자들의 변화는 사실상 거의 없기 때문에 HBV-DNA 농도변화에 따라 판단하게 된다. B형간염 재활성은 anti-TNF-α therapy 후, HBV-DNA 농도가 치료 전에 비해 10배 이상 상승되거나 측정된 HBV-DNA가 109 copies/mL 이상일 때로 정의하였으며, HBsAg 음성의 경우는 이전에 B형간염을 앓고 회복된 후 또는 잠재감염의 상태로 있다가 anti-TNF-α therapy에 의해 바이러스 재활성이 나타나는 경우가 흔하다. 따라서 HBsAg 음성인 환자의 재활성은 치료 중 혈액 내 HBsAg이 재출현하거나 HBV-DNA가 재검출되는 경우로 정의하였다[7,8].
176명의 환자 중에 anti-TNF-α therapy 후에 B형간염의 재활성화로 판명된 환자는 총 2명이었으며, 이들 모두 HBsAg 양성인 환자였다. 이들 중 치료 전, 선제 치료를 받은 환자는 없었으며 1명은 모두 대증적인 치료로 완전히 회복되었으나 나머지 1명은 entecavir 0.5 mg/day 복용 후에 회복되었다. Anti-TNF-α therapy 전, HBsAg, anti-HCV검사를 모두 하지 않은 환자 62명과 anti-HCV 양성인 2명의 환자에서는 추적관찰 중에 시행한 AST/ALT는 정상수치였으며 특이한 합병증 없이 anti-TNF-α therapy를 종료하였다.
증 례
1. 증례 1
39세 남자 환자로 지속적인 허리 통증으로 2010년 류마티스 내과 외래 내원하였으며 혈청검사에서 human leukocyte antigen-subtype B27 (HLA-B27) 양성반응 보이며 골반 magnetic resonance imaging에서 오른쪽 sacroilitis 소견을 보여 강직성 척추염을 진단받고 1개월간 비스테로이드성 소염진통제를 복용하였으나 통증이 호전되지 않아 prednisolone 7.5 mg/day, sulfasalazine 1 g/day을 1달간 복용하였다. 그러나 통증이 지속되어 anti-TNF-α therapy를 시작하였으며, 치료 전 간기능검사와 B형간염의 항원항체검사결과는 다음과 같았다. ALT 32 IU/L, HBsAg 양성, hepatitis B surface antibody (HBsAb) 음성이었다. 그는 2010년 10월부터 adalimumab 40 mg/2 wk 주기로 치료를 시작하였으며 외래 경과관찰 중에 치료 시작 8개월 후에 시행한 ALT가 132 IU/L로 증가되어 시행한 HBV-DNA 정량검사에서 1.4×109 copies/mL 소견을 보였다. 이후 환자는 entecarvir (0.5 mg/day) 복용 후에 간기능검사에서 정상 소견을 보였으며, 간염의 합병증 없이 회복되었으며 anti-TNF-α therapy는 중단 후, 비스테로이드성 소염진통제만으로 통증 조절이 잘되어 외래 경과관찰 중이다.
2. 증례 2
환자는 37세 남자로 평소 지속적인 목통증과 허리통증으로 2004년 류마티스 내과 외래 내원하였으며 HLA-B27 양성반응을 보이며 골반 X-ray검사에서 양측성 sacroilitis 소견을 보여 강직성 척추염으로 진단받고 비스테로이드성 소염진통제를 복용하였으나 증상 호전이 보이지 않아 anti-TNF-α therapy를 시작한 환자이다. 이 환자의 치료 전 간기능검사와 B형간염의 항원항체검사결과는 다음과 같았다. ALT 44 IU/L, HBsAg 양성, HBsAb 음성이었다. 그는 2012년 8월부터 inflixamab 345 mg/2 wk 주기로 치료를 시작하였으며 외래 경과관찰 중에 치료 시작 8개월 후에 시행한 ALT가 88 IU/L로 증가되어 시행한 HBV-DNA 정량검사에서 9.8×104 copies/mL 소견을 보였으며 이후 3개월간 inflixamab을 중단 후에 ALT가 27 IU/L까지 감소하여 inflixamab 재투여를 시작하였다. 그러나 치료 재시작 7개월 후에 ALT가 65 IU/L로 상승하였으며 이에 시행한 HBV-DNA 정량검사에서 1.8×106 copies/mL로 상승되어 있었다. 이후 환자는 inflixamab을 중단하였으며 후에 ALT가 정상 소견으로 회복되었다(Table 1).
Summary of the reported 2 cases of HBV reactivation
고 찰
최근 anti-TNF-α therapy의 확대는 기존 치료에 반응이 좋지 않았던 여러 자가면역질환에서의 치료 성공률을 높이고 있다[9]. 그러나 anti-TNF-α therapy는 기존 숙주의 자가면역계에 영향을 주어 결핵이나 바이러스감염에 의한 기회감염의 부작용 발생률을 높이고, 이로 인한 기저질환의 치료 연장뿐 아니라 기회감염 자체에 의한 사망률을 증가시킬 수 있다[9,10]. 이 중 B형간염의 재활성화는 anti-TNF-α therapy 전, HBsAg 양성인 환자뿐만 아니라, HBsAg 음성이지만 anti-HBc가 양성인 환자에서도 발생할 수 있다[11]. HBV는 전 세계적으로 4억 명의 만성B형간염 환자가 있고, 과거감염이나 잠재감염인(HBsAg 음성, anti-HBc 양성) 인구는 16억명에 달하고 있다. 그러므로 anti-TNF-α therapy를 받는 환자에서 B형간염의 재활성화율을 낮추고 위험인자를 미리 예방하는 것이 무엇보다 중요하다. Anti-TNF-α therapy 후 발생하는 B형간염 재활성화의 기전은 TNF-α가 숙주 면역체계와 일으키는 상호관계에 있다. Anti-TNF-α therapy 후에 낮아진 TNF-α level은 cytokine cascade의 시작과 전개를 불안정하게 하며, Fas/Fas ligand-mediated apoptosis를 통한 hepatocyte clearance를 저해한다. 또한 낮은 TNF-α level과 상대적으로 높은 interferon-γ의 불균형은 CD8+ T-cell 반응을 저해하여 hepatocyte clearance 및 HBV-DNA clearance를 저해하여 지속적인 간세포 파괴를 조장한다[7,11]. 또한 infliximab는 피하주사로 맞는 다른 anti-TNF-α therapy에 비해 정맥주사로 맞기 때문에 빠르게 혈청 내 최고 농도에 다다를 수 있으며, infliximab의 Fc portion은 다른 anti-TNF-α therapy에 비해 더욱 강력한 complementdependent cytotoxicity를 가지고 있으며 chimeric monoclonal antibody는 transmembrane TNF-α dependent apoptosis를 일으키는 더욱 강력한 유발인자로 작용함으로써 다른 anti-TNF-α therapy보다 infliximab 사용군에서 B형간염의 재활성화율이 높게 보고되고 있다[12].
최근 한 연구에서 선제치료를 받지 않은 49명의 만성B형간염 환자에서 anti-TNF-α therapy 후 B형간염의 재활성화가 6.9%임을 보고한 바 있고, 이에 비해 HBsAg 음성, anti-HBc 양성인 환자에서의 재활성화는 케이스 보고된 바는 있으나 발생률은 매우 낮은 것으로 보고 있다[3,5]. 현재까지 보고된 anti-TNF-α therapy 후에 발생하는 B형간염의 재활성화율을 살펴보면 49명의 HBsAg 양성인 강직성 척추염 환자군에서 3명(6.1%)의 B형간염의 재활성화가 확인되었고, 이들은 모두 entecavir 복용 후에 간염의 합병증 없이 정상 간기능을 회복하였다. 8명의 HBsAg 양성의 강직성 척추염 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에는 1명(12.5%)에서 재활성화가 일어났으며, 5명의 HBsAg 양성인 류마티스 관절염 환자에서의 연구에서는 2명(40%)의 높은 재활성화율을 보였다. 이에 비해 잠재감염을 의미하는 HBsAg 음성이며 anti-HBc 양성인 환자군에서의 연구에서는 45명의 류마티스 관절염 환자에서 1명(2.2%)에서 재활성화가 있었으며, 또 다른 연구에서는 70명의 류마티스 관절염 환자에서 1명(1.4%)의 재활성화율을 보고하고 있어, HBsAg 양성인 환자에 비해 매우 낮은 재활성화율을 확인할 수 있었다(Table 2). 이와 비교해 본 연구결과는 HBsAg 양성 환자 6명 중 2명이 anti-TNF-α therapy 후 재활성화 소견을 보였으며 이는 기존의 연구에 비해 높은 발생률을 보이고 있었다. 이에 현재는 HBsAg 양성 환자에서는 anti-TNF-α therapy 전 HBV에 대한 선제 치료가 권고되고 있으며[6,10], 가천대 길병원 환자 중에 선제 치료를 받은 환자는 없었으며 이러한 이유가 B형간염의 재활성화율을 높였다고 보여진다.
Summary of the reported cases of HBV reactivation in HBsAg-positive and negative patients
본 연구의 제한점은 후향적 연구이며 anti-TNF-α therapy 전 HBV 표지자에 대한 검사가 충분히 이루어지지 않아 B형간염 재활성화 고위험군에 대한 선별과 정기적인 추적관찰이 적절하게 이루어지지 못한 데 있다. 그러나 본 연구는 단일기관에서 3년간 anti-TNF-α therapy를 받은 환자에서 B형간염의 재활성화율과 각각의 케이스를 살펴봄으로써 anti-TNF-α therapy 후에 B형간염 재활성의 위험인자와 예방하기 위한 전략을 알아볼 수 있었다.
Anti-TNF-α therapy를 계획하고 있는 모든 자가면역 환자들에서 anti-TNF-α therapy 후 B형간염의 재활성화를 예방하기 위해서는 무엇보다 치료 전, 환자의 B형간염 상태에 대한 정확한 평가를하는 것이 가장 중요하다. 이때 HBsAg 양성인 환자군에서는 anti- TNF-α therapy 전, 항바이러스제의 선제치료가 반드시 필요하며, HBsAg 음성일지라도 anti-HBc 양성인 환자군에서 B형간염의 재활성화가 발생할 수 있으므로 이에 대한 예방을 위해 anti-TNF-α therapy 전, HBsAg 음성인 환자에서 반드시 anti-HBc 유무에 대한 검사가 이루어져야 한다.
Anti-TNF-α therapy 후 B형간염의 재활성화는 심각한 간 부전 뿐만 아니라 기저질환 치료의 연기 및 조기 중단을 초래하여 사망률을 높일 수 있는 주요한 합병증인 만큼 이에 대한 치료 전 예방이 무엇보다 중요하며 이를 위해서는 anti-TNF-α therapy 전, 환자의 HBV에 대한 평가와 선제치료가 정확히 이루어져야 한다.