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Soonchunhyang Med Sci > Volume 28(1); 2022 > Article
결핵 치료 중 발생한 Isoniazid 유발 뇌병증

ABSTRACT

A 61-year-old male without a prior neurologic history presented with disturbances in consciousness and seizure that were suspected as related to the treatment of tuberculosis with isoniazid. The neurologic symptoms were resolved after isoniazid was discontinued. Clinicians should be aware of the possibility of neurologic symptoms with the use of this agent.

서 론

1952년 항결핵제로 결핵의 치료에 사용되기 시작한 isoniazid는 가장 중요한 항결핵제 중의 하나로 rifampin과 함께 현재 사용되는 표준 1차 항결핵제의 근간을 이룬다.
Isoniazid의 알려진 부작용은 무증상 간 기능 이상, 과민반응으로 인한 발열, 발진, 말초신경염 등으로부터 치명적인 간염, 경련, 루푸스양 증후군, 스티븐스-존슨 증후군과 같은 질환까지 다양하게 나타날 수 있으며, 중추신경계 증상으로 조음장애, 과민성, 경련, 기분장애 등이 나타날 수 있다[1]. 또 다른 부작용으로 뇌병증이 나타날 수 있다는 보고가 있다. 하지만 이전에 보고된 isoniazid 유발 뇌병증의 증례는 혈액투석 환자에서 항결핵제를 투약 후 발생한 경우가 대부분이다.
저자들은 결핵가슴막염으로 진단받고 항결핵제를 복용하던 당뇨병 환자에서 갑작스런 의식변화와 발작의 원인으로 isoniazid 유발 뇌병증이 진단되어 이에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

61세 남자환자가 서서히 시작된 호흡곤란으로 내원하여, 가슴 X선과 가슴 컴퓨터단층촬영에서 양측 가슴막삼출과 가슴막삼출액 검사에서 결핵가슴막염이 진단되어 항결핵제(isoniazid 300 mg/day, rifampin 600 mg/day, pyrazinamide 1,500 mg/day, ethambutol 1,600 mg/day) 투약을 시작하였다(Fig. 1). 환자는 당뇨병이 있었으므로 pyridoxine 50 mg/day를 함께 투여하였다.
항결핵제의 투약 14일 후에 환자는 오심과 전신 쇠약을 호소하며 원광대학교병원 호흡기내과에 내원하였다. 내원 3일째, 환자는 평소 말이 많은 성격이었으나 묻는 말에도 대답을 하지 않으며, 내원 4일째, 강한 통증에만 반응이 있는 정도의 의식 저하를 보였다.
환자는 내원 20년 전 당뇨병을 진단받고, 당뇨약을 복용 중이며, 간염의 과거력이나 수술력, 정신과 병력 등은 없었다. 결핵을 포함한 특이한 가족력도 없었다.
신체검사 소견상 의식변화 당시의 활력징후는 혈압 120/80 mm Hg, 심박수 80회/분, 호흡 19회/분, 체온 37.5°C였다. 신체검사에서 신경학적 이상소견은 보이지 않았고, 경부 강직은 없었다. 가슴 청진에서 수포음이나 천명음은 들리지 않았고, 심잡음은 없었다. 복부 진찰에서 정상 장음에 압통은 없었고, 간비대, 비장비대의 소견은 없었다.
검사실 소견상 말초혈액검사에서 백혈구 4,100/mm3(중성구 51%, 림프구 33%, 호산구 3.9%), 혈색소 10.1 g/dL, 혈소판 165,000/mm3 이었다. 일반생화학검사에서 aspartate aminotransferase 31 IU/L, alanine aminotransferase 13 IU/L, 총 단백 7.6 g/dL, 알부민 3.1 g/dL, 총 빌리루빈 0.6 mg/dL, blood urea nitrogen 25 mg/dL, creatinine 3.6 mg/dL, Na 133 mmol/L, K 4.1 mmol/L, Cl 93 mmol/L였다. Creactive protein는 0.17 mg/L였다. 객담 내 항산균 도말검사는 음성이었다.
영상 소견상 가슴 X선에서 양측 가슴막삼출은 이전과 변화가 없으며, 뇌 단층촬영과 뇌 자기공명촬영을 시행하였고, 정상 소견이었다.
환자의 의식변화에 대해 우선 결핵뇌수막염의 가능성을 고려하여 뇌척수액 천자를 시행하고, isoniazid, rifampin, pyrazinamide, ethambutol은 투약을 지속하였다. 뇌척수액 천자검사 결과 결핵뇌수막염을 의심할 검사결과는 보이지 않았으나(white blood cell 2/μL, adenosine deaminase 1.2 U/L, protein 114.9 mg/dL, glucose 103 mg/dL) 의식변화가 지속되며, 전해질 등의 다른 검사에서 이상 소견이 없고, 성인 결핵뇌수막염은 예후가 매우 좋지 않으므로 항결핵제 유지와 코르티코스테로이드로 치료하였다.
내원 5일째 환자는 약한 자극에 반응을 보이는 정도의 의식 회복을 보이던 중 갑자기 오른쪽으로 안구 편위를 동반한 발작을 하였다. 경련의 원인을 확인하기 위해 뇌 자기공명촬영, 뇌척수액 천자를 다시 한 번 시행하였으나 이상소견은 없었다. 문헌 검색결과 항결핵제 중에서 isoniazid에서 발작이 발생한다는 증례를 확인하고, isoniazid를 중단하고 rifampin, pyrazinamide, ethambutol로만 항결핵치료를 당분간 유지하기로 하였다.
내원 8일째 isoniazid 중단 3일째부터 환자는 서서히 의식이 회복되며, 내원 12일째인 isoniazid 중단 7일째부터 환자는 의식이 명료하였다. 그 이후 외래에서 isoniazid 제외한 항결핵제를 복용하며 의식변화 및 발작 없이 건강하게 잘 지내고 있다. 이 증례 연구의 보고를 위해 외래 진료 중 환자로부터 의학정보의 연구자료 이용 동의를 얻었다.

고 찰

Isoniazid 유발 뇌병증은 기본적으로 다른 감염성 원인 또는 대사장애를 배제함으로써 임상적으로 진단된다. 본 증례의 환자에서 의식변화의 시작과 isoniazid 치료의 시작, 약물 중단 후 의식의 회복 사이의 시간적 관계에 의해 isoniazid 유발 뇌병증을 진단할 수 있다.
Isoniazid는 활발히 증식하는 결핵균에 가장 강력한 살균작용을 보이므로 항결핵제 중에서 치료 초기에 핵심적인 약제이다. Isoniazid는 주로 간에서 N-acetyltransferase에 의해 아세틸화(acetylation) 되어 비활성화된 대사물로 바뀌어 소변을 통해 배출되는데, 이런 아세틸화 과정의 속도는 유전적으로 결정되어 신속형과 지연형으로 구분된다. 한국인은 70% 이상이 isoniazid에 대한 신속 대사형(rapid acetylator)에 속하기 때문에 우리나라에서는 전통적으로 체중 50 kg 이상일 때, 하루 400 mg을 복용하도록 권고하였지만, 이 외에 하루 400 mg에 대한 명확한 근거는 없다. 또한 우리나라에서 시행한 임상연구에서 하루 300 mg으로 치료한 군과 하루 400 mg으로 치료한 군 사이에서 치료 성적에 차이가 없었으므로[2], 외국 지침과 같이 하루 300 mg으로 처방하고 있다[3,4]. 일차항결핵제 중 isoniazid와 rifampin은 간에서 대사되기 때문에 신 기능에 상관없이 일반적인 용량을 사용한다.
Isoniazid와 관련된 신경독성 증후군은 잘 알려져 있다. 특징은 말초 신경병증, 시신경염, 뇌병증, 운동 실조증, 조음장애 및 발작에서 불안, 우울증, 강박 신경증 및 조증과 같은 정신과적 증상에 이르기까지 다양하다[5]. Isoniazid 유발 뇌병증의 기전은 여전히 모호하다. Isoniazid는 피리독신의 인산화를 억제함으로써 신경전달을 포함한 여러 대사 기능에 관여하는 보조효소인 pyridoxal- 5-phosphate 생산을 감소시켜 뇌병증이 발생할 수 있다[6]. 또한 혈액투석 환자에서 isoniazid 아셀틸화는 감소되어 약물의 반감기가 길어진다[7]. 이전에 보고된 isoniazid 유발 뇌병증의 증례는 혈액투석 환자에서 항결핵제를 투약 후 발생한 경우이다[8,9].
Isoniazid 유발 뇌병증의 선행요인은 혈액투석 외에 고령, 당뇨병, 간 기능 부전, 알코올 중독, 영양실조, 갑상선 기능 항진증, 느린 아세틸레이터, 뇌손상, 정신질환의 과거 또는 가족력, 고용량 isoniazid (매일 >5 mg/kg) 사용 및 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitors)의 병용투여이다[5]. Isoniazid 유발 뇌병증은 isoniazid 치료 시작 후 처음 수일에서 5개월 사이에 언제든지 발병할 수 있다. 반대로 회복은 일반적으로 isoniazid 중단 후 1주 이내에 더 예측 가능하다. 본 증례의 환자는 혈액투석을 하는 만성 콩팥병 없는 당뇨병 환자로 항결핵제 복용 후 갑작스런 실어증, 의식변화, 발작을 경험하였고, 다른 감염성 원인 또는 대사장애를 배제함으로써 isoniazid 유발 뇌병증을 진단할 수 있었다.
저자들은 이전에 신경학적 병력이 없는 61세 남자 환자에서 결핵의 치료를 위해 1차 항결핵제를 복용하던 중, isoniazid 사용과 관련한 실어증, 의식변화, 발작을 경험하고 isoniazid의 중단을 통해 치료한 1예를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

Fig. 1.
(A) Chest X-ray and (B) chest computed tomography showed both pleural effusion and pleural thickening.
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REFERENCES

1. Lee HS, Song HS, Lee HK, Kim KH, Chung HS, Kim CK, et al. Isoniazid metabolism and its clinical implications in Koreans: part 2. the clinical implications of the isoniazid metabolisms in Koreans. Tuberc Respir Dis 1962;12: 22-37.
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3. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 603-62.
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