서 론
오늘날 propofol과 remirentanil을 이용한 전정맥마취는 각종 수술에서 널리 사용되고 있고, 그 중에서 목표농도 조절주입 방식을 이용한 propofol과 remirentanil 투여 시 각각의 장점을 확인할 수 있다. Ferreira Laso 등[1]은 TCI를 이용한 propofol 투여 시 수동 투여보다 짧은 recovery time을 제공한다고 했고, Fyntanidou 등 [2]은 propofol TCI를 이용한 sedation 시 심혈관계, 호흡기계의 안 정성이 증가할 수 있다고 했다. Russell 등[3]은 마취 시 더 빠른 induction, 사용의 간편함을 언급했다. 그리고 De Castro 등[4]은 TCI를 이용한 remirentanil 투여 시 수술 중 혈역학적 안정성이 증가할 수 있다고 했다. Sneyd 등[5]은 elective intracranial surgery 마취 시, propofol/remirentanil group이 sevoflurane/remirentanil group에 비해 hypertensive event가 덜 발생하였고 labetalol이나 ephedrine 등의 rescue therapy가 덜 필요하였다고 보고하였다.
하지만 충분한 마취심도 유지를 위하여 propofol의 투여량이 과도하게 증가하는 경우는 심장기능이 억제되어 활력징후의 불안정성과 마취 종료 시 각성지연이 초래될 수 있다. Claeys 등[6]은 propofol이 전신혈관저항의 감소를 통해 혈압저하를 일으키는 혈역학적 효과가 있다고 하였다. 그리고 remirentanil 또한 과도한 투여 시 전신혈관저항 감소에 의한 혈압저하와 propofol 투여량 감소에 의한 마취심도 저하를 초래할 위험이 있다. Guignard 등[7]은 remirentanil의 주입 농도가 높아질수록 혈역학적 불안정성이 증가할 수 있다고 하였다.
Bispectral index (BIS)는 수술 중 환자의 진정 정도를 알기 위해 뇌전도를 분석하여 0–100 사이의 값으로 수치화시킨 감시도구로 현재 다양한 수술에 사용되고 있다. 전신마취에 적절한 BIS 값은 40–60 사이로 판단되며, TCI method를 이용한 propofol 투여의 sedation 정도를 측정하기 위해 BIS가 유용하게 사용될 수 있다. Struys 등[8]은 propofol TCI를 이용한 전신마취를 시행할 때 BIS를 사용하는 것이 sedation의 정도를 측정하고 유지하는 데 더 유용하다고 보고하였다.
따라서 본 연구에서는 propofol과 remirentanil의 전정맥마취 중 remirentanil의 효과처 농도 변화가 propofol의 요구량, 활력징후, 각성시간과 수술 후 통증발생 등에 미치는 효과를 알아보고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
연구대상은 임상연구위원회의 승인하에(IRB 승인번호: IUHIRB 15-1224; 신규심의 승인일: 2015. 6. 22) 전정맥마취로 갑상선절제술을 시행 받은 20세 이상 65세 이하의 환자 중 미국마취과학회(American Society of Anesthesiologists, ASA) 신체등급 분류 I, II에 속하는 환자로 선정하였고, 환자 동의(informed consent)를 얻은 후 진행하였다. 체질량지수(body mass index, BMI)가 30 kg/m2 이상인 환자, 심혈관, 간장, 신장장애가 있는 환자, 임신 및 수유 중인 환자는 실험대상에서 제외하였다.
Remirentanil 효과처 농도에 따라 블록 무작위배정 방법을 적용하여 사전에 통계프로그램 R ver. 3.2.3 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; https://www.r-project.org/) 을 이용하여 제작한 randomization table에 의해 배정된 그룹에 따라 마취유도 후 remirentanil의 효과처 농도 2 ng/mL의 군(R2군), 6 ng/mL의 군(R6군)으로 나누었다.
모든 경우에 있어서 마취 전 처치는 시행하지 않았으며, 환자가 수술방에 입실을 하면 통상적으로 전신마취에 필요한 모니터인 혈압기, 심전도, 맥박산소포화도계측기, 호기말 이산화탄소 분압계측기, BIS를 거치하였다. 이후 목표조절주입장치(target-controlled infusion)를 이용하여 propofol 5 mcg/mL (effect site control)과 remirentanil 2 ng/mL (plasma site control)로 연속 정주하면서 BIS값이 50 이하로 감소하면 rocuronium 0.6 mg/kg를 1회 정주하고 2분 후 기관 내 삽관을 하고 식도 체온계를 거치하였다. 이후 배정된 그룹에 따라 remirentanil의 효과처 농도를 각각 2 ng/mL, 6 ng/mL로 고정하고 propofol 효과처 농도는 두 군 모두 2 mcg/mL로 시작하여 BIS 40–50을 목표로 하여 5분 간격으로 propofol의 효과처 농도를 0.5 mcg/mL 단위로 조절하였다. 즉 BIS 값이 40 이하면 propofol 효과처 농도를 0.5 mcg/mL 감소시키고, BIS 값이 50 이상이면 propofol 효과처 농도를 0.5 mcg/mL 증가시키고, BIS 값이 40과 50 사이면 propofol 효과처 농도를 유지하였다. 피부 절개 후 25분 지난 후부터 측정된 5회의 propofol 효과처 농도 측정치를 평균하여 propofol의 평균 효과처 농도로 간주하였다.
마취 중 수축기혈압이 80 mm Hg 이하로 감소한 경우 ephedrine 4 mg를 정주하였고, 심박수 50 beats/min 이하로 감소한 경우 glycopyrrolate 0.2 mg을 정주하고 각각 재발 시 1회 반복 투여하였다. 재투여 시에도 효과가 없는 경우에는 적절한 치료를 실시한 후 연구대상에서 제외하였다.
수술 종료와 동시에 propofol과 remirentanil의 투여를 중단하였고 근이완제의 효과 역전을 위해 pyridostigmine 15 mg과 glycopyrrolate 0.4 mg을 투여한 후 환자의 의식과 자발호흡이 회복된 것을 확인한 후 발관하고 회복실로 이송하였다.
각 군에서의 일정한 BIS 유지를 위한 propofol의 평균 효과처 농도와 같은 기간 매 5분마다의 수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압, 심박수의 평균치와 수술 중 ephedrin과 glycopyrrolate 정주 횟수, 약물 투여 중단부터 지시에 반응하여 눈을 뜰 때까지 시간(분)을 기록하였다.
회복실로 이송한 후 통증점수가 6 이상인 경우 ketorolac 30 mg을 정주하였고, 30분 후 재사정하여 통증점수가 6 이상인 경우 반복 투여하며 ketorolac 투여횟수 및 통증점수를 기록하였다.
Pilot study에서 remirentanil 효과처 농도를 각각 2 ng/mL 군 6명과 6 ng/mL 군 6명으로 나누어 목표조절주입장치를 이용하여 마취를 진행하며 BIS 40과 50 사이의 값을 유지하기 위해 필요한 propofol의 효과처 농도를 0.5 mcg/mL씩 조절하며 연구를 진행하였을 때 각 군에서 필요한 propofol의 효과처 농도는 각각 2.6 ± 0.5 mcg/mL, 2.2± 0.4 mcg/mL였음을 참고하여 power 80%, α값 0.05 수준에서 도출한 대상 환자 수는 각 군당 21명이며, 중도포기 및 환자 이탈 등의 이유로 연구에서 탈락하는 10%를 더하여 각 군당 24명, 총 48명의 대상 환자를 정하였다.
각 군에서 BIS 40–50 유지를 위한 propofol 효과처 농도와 수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압, 심박수, 약물 투여 중단부터 눈을 뜰 때까지 걸리는 시간, 회복실에서의 통증점수는 t-test를 이용하여 두 군 간의 차이가 유의한지를 검증하였다. 각 군에서 ephedrine, glycopyrrolate, ketorolac 투여 환자 수의 차이는 chi-squire test를 이용하여 차이가 유의한지를 검증하였다. 모든 자료의 통계학적 유의성은 P-value 0.05 미만으로 결정하였다.
결 과
R2군과 R6군의 평균 연령 및 평균 체중과 신장, 성별은 두 군 간의 차이가 없었다(Table 1). 두 군에서 측정시간 동안 유지된 평균 BIS score는 R2군 45.0± 3.8, R6군 45.5± 3.9였고, 이 BIS를 유지하기 위한 propofol의 효과처 농도는 R2군이 3.0± 0.6 mcg/mL, R6군이 2.4± 0.7 mcg/mL로 R6군이 R2군에 비교하여 통계적으로 유의하게 낮았다. 한편, 약물의 주입을 중단한 후 지시에 반응하여 눈을 뜰 때까지 걸린 시간은 두 군 간의 유의한 차이가 없었다(Table 2).
측정시간 내의 수축기혈압, 이완기혈압, 평균동맥압과 심박수는 R6군이 R2군에 비하여 통계적으로 유의하게 낮게 나타났다(Table 3). R6군에서 1명이 마취 중 수축기혈압이 80 mm Hg 이하로 감소되어 ephedrin을 투여하였고 R2군에서는 수축기혈압이 80 mm Hg 이하로 감소한 경우는 없었다. 또한 두 군 모두 심박수가 50 beats/min 이하로 감소된 환자도 없었다.
마취 후 회복실에서의 통증점수와 ketorolac의 사용횟수 및 ketorolac 사용 후 통증점수는 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 4).
고 찰
오늘날 전신마취로 시행되는 propofol과 remirentanil를 이용한 전정맥마취의 빈도와 비중을 생각해 봤을 때, 환자에게 더 안전하고 편안한 마취를 제공하기 위해 propofol과 remirentanil의 적절한 농도를 도출해 내는 것은 매우 중요하다. 우리는 본 연구를 통해 remirentanil 효과처 농도 차이에 따라 propofol 요구량이 변화한다는 것을 확인하면서, remirentanil 농도가 높은 군에서 낮은 농도의 remirentanil 군에 비해 수술 중 propofol 요구량을 감소시킬 수 있다는 결과를 얻을 수 있었다.
이에 대한 원인으로 먼저 remirentanil 자체가 BIS를 감소시키는 작용을 한다는 가능성을 생각해볼 수 있다. Liu 등[9]은 수술 중 propofol 유도 진정작용의 정도가 깊을수록 BIS 수치가 감소하는 상관관계가 있다고 했으며, Ibrahim 등[10]은 sevoflurane이나 midazolam에 비해 propofol에 의한 진정작용에서 BIS 수치가 좀 더 정확한 진정작용 심도의 예측변수로 작용한다고 했다. 이렇듯 BIS는 수술 중 환자의 진정 정도를 측정하는 수단으로 propofol과 같은 sedation drugs의 효과를 평가할 수 있지만, remirentanil 등 opioids에 의해 BIS가 영향을 받는지에 대한 다양한 연구가 있어 왔다. Koitabashi 등[11]의 연구에서는 전정맥마취 중 remirentanil의 사용이 BIS의 감소를 유발한다는 보고가 있고, Seo 등[12]의 연구에서는 remirentanil 군과 fentanyl 군 모두에서 BIS의 유의한 감소를 보였다고 하였다. 하지만 Guignard 등[7]은 이와 반대로 remirentanil의 사용이 BIS에 영향을 미치지 않는다고 하였다.
또한 remirentanil이 propofol의 작용에 미치는 영향에 대해 고려해볼 수 있다. 약동학적 측면에서 볼 때 Bouillon 등[13]은 propofol과 remifentail을 이용한 전정맥마취 시 remirentanil은 propofol 의 pharmacokinetics를 변화시키지 않았지만, 반면에 propofol은 remirentanil의 central volume of distribution과 distribution clearance를 41%, elimination clearance를 15% 감소시켰다고 하였다. 또한 약력학적 측면에서 볼 때 laryngoscopy 시 remirentanil 단독으로 사용되었을 때보다 propofol과 remirentanil을 병행하여 사용했을 때 자극에 대한 절제반응의 상승효과가 발생한다고 하였다[14].
우리는 R6군의 활력징후가 R2군에 비해 통계학적으로 유의하게 낮다는 결과를 확인하였다. 이러한 결과에는 remirentanil의 혈역학적 반응에 의한 효과로 고용량의 remirentanil 사용 시 활력징후를 낮추는 작용이 가능하다는 점을 고려해야 한다. Habib 등[15]은 remirentanil과 alfentanil이 비슷한 정도로 기관 내 삽관 시 압력반응을 감쇠시켰지만, 일부 저혈압이 발생하여 노인에 있어서 사용에 주의를 기울여야 한다고 하였다. Shirasaka 등[16]의 연구에서는 의식이 있는 rats에서 고용량(1.0 mcg/kg/min과 2.0 mcg/kg/min)의 remirentanil은 일시적으로 평균동맥압과 심박수를 감소시키지만, 교감신경 활성화에 의해 이러한 값들이 오히려 증가될 수 있다고 하였다.
전신마취 후 각성은 sedation drugs로 정주되는 propofol의 대사 과정과 연관이 있다. Propofol은 혈중 농도의 50%가 감소하면 각성이 시작되는 빠른 회복을 보이며, 본 연구에서는 propofol 요구량이 상대적으로 적었던 R6군의 각성시간이 R2군의 각성시간보다 짧을 것으로 예상되었으나 결과상 유의한 차이를 보이지 않았다. 이는 R2군과 R6군의 propofol 요구량 차이가 전신마취 후 각성시간에 영향을 미칠 정도로는 충분하지 못했다고 생각해볼 수 있다. Chung 등[17]은 하복부 수술에 있어서 고용량의 remifentanil (0.5 mcg/kg/min)과 저용량의 propofol (4 mg/kg/hr) 마취가 저용량의 remifentanil (0.25 mcg/kg/min)과 고용량의 propofol (8 mg/kg/hr) 마취보다 자발호흡, 눈을 뜨는 시간, 발관시간에서 빠른 회복을 보인다고 하였다. 그에 반해 Hackner 등[18]의 연구에서는 microlaryngoscopy나 tonsillectomy 같은 짧은 수술에 있어서, BIS로 측정한 마취심도가 같다는 가정하에, 고용량의 remifentanil과 저용량의 propofol (4 mg/kg/hr) 마취가 저용량의 remifentanil과 고용량의 propofol 마취보다 extubation까지의 시간상에서 빠른 시간을 제공치 못한다고 하였다.
수술 후 통증 및 진통제 요구량에 있어서 본 연구결과상 유의한 차이를 보이지 않았는데, 본 연구에서 opioid로 사용된 remirentanil의 context-sensitive half life가 3–5분으로 매우 짧아 수술 중 remirentanil의 투여량과는 관계없이 수술 후 회복실로 이송한 뒤 발생하는 통증에는 효과적으로 작용하지 않았을 것이라고 예상할 수 있다. Guignard 등[19]은 remifentanil을 0.3 mcg/kg/min의 속도로 수술 중 지속 주입하였을 때 수술 후 통증 호소와 morphine 의 요구량이 증가했다고 하였으며, 이러한 데이터들을 바탕으로 remirentanil이 통각과민을 일으킨다고 하였다. 반면, Yeom 등[20]은 척추유합술에서 remirentanil을 sevoflurane이나 propofol 마취에 보조제로 사용하였을 때(0.16 mcg/kg/min) opioid 내성이나 통각과민을 일으키지 않는다고 하였다.
본 연구의 제한점으로 우선 remirentanil 외에 propofol 요구량에 영향을 끼칠 수 있는 요인을 배제했다는 점이다. 예를 들어 Alprazolam 등과 같이 propofol과 상호작용이 가능한 약물을 정기적으로 복용하고 있던 환자의 경우 수술 중 propofol 요구량이 변화될 가능성이 있을 것이다. 또한 환자의 BMI, body surface area 등 체격적인 요인이 propofol 요구량에 끼치는 영향 등의 가능성도 있을 것이다. 그리고 연구대상 선택에 있어 심혈관질환 등이 없는 ASA classification I, II 환자로 국한해 비교적 좁은 범위의 환자군을 대상으로 연구가 진행되었다는 점, single center에서 연구가 진행된 점, 그리고 갑상선절제술 한 가지에만 연구방법을 적용했다는 점 등을 제한점으로 볼 수 있다.
우리는 본 연구를 통해 propofol과 remirentanil을 이용한 전정맥마취 시에 R6군이 R2군에 비해 일정한 BIS를 유지하기 위해 필요한 propofol의 요구량을 감소시키고 수술 중 환자의 혈압과 맥박 수를 감소시키는 결과를 얻어냈지만, remirentanil의 농도 차이가 수술 후 환자의 각성까지 걸리는 시간과 수술 후 발생하는 통증에는 유의한 영향을 주지 않는 것을 알 수 있었다. 앞으로 전신마취를 이용한 수술 시 환자의 안정된 상태를 목표로 하는 마취심도 조절과 통증 조절을 위해 propofol과 remirentanil의 용량을 다양하게 조합하여 연구를 지속해야 할 것이며, 좀 더 많은 연구기관에서 다양한 종류의 수술과 환자군을 대상으로 연구를 시행하여 앞서 언급한 본 연구의 제한점을 보완해야 할 것이다. 또한 본 연구를 통해 확인되지 않은 통각과민의 여부 등 수술 후 통증 발생에 대한 추가적인 연구 및 흡입마취제 사용 여부에 대한 연구도 기대해봐야 할 것으로 생각된다.
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