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Soonchunhyang Med Sci > Volume 28(1); 2022 > Article
성조숙증의 진단에 있어 골반 초음파의 임상적 유용성

ABSTRACT

Objective

Precocious puberty is the adrenarche that occurs before the age of 8 in girls. Gonadotropin-releasing hormone stimulation test (GnRH stimulation test), which is widely used in diagnosing precocious puberty, is commonly used to evaluate the activity of the hypothalamus-pituitary-gonad axis, but it has the disadvantages of low sensitivity and laborious blood sampling process. On the other hand, pelvic ultrasonography has the advantage of being inexpensive and easy to test. The purpose of this study was to investigate the usefulness of pelvic ultrasonography for the diagnosis of precocious puberty and whether there is a significant relationship between the GnRH stimulation test and ultrasonography findings.

Methods

From January 2016 to September 2021, a total of 234 girls with precocious puberty who visited the Soonchunhyang University Seoul Hospital were subjected to pelvic ultrasonography.

Results

The size of both ovaries in the group with a peak luteinizing hormone (LH) value of 10 IU/L or higher in the GnRH stimulation test was significantly larger than that of the group with a peak LH value of less than 7 IU/L. A group with a peak LH value of 10 IU/L or higher in the GnRH stimulation test had 0.63 cm and 0.9 cm significantly larger uterus size than that of the other two groups.

Conclusion

Uterus and ovary sizes have a positive correlation with peak LH values in the GnRH stimulation test. Pelvic ultrasonography is considered to be a useful test for estimating precocious puberty without causing much discomfort to the child.

서 론

성조숙증은 제2차 성징의 발현이 여아에서 만 8세, 남아에서 만 9세 이전에 나타나는 경우로, 여아에서 더 흔하게 나타난다. 성조숙증은 2차 성징의 조기 발현으로 빠른 골 성숙, 최종 신장의 감소, 부적절한 체형 및 정신행동 이상 등이 관찰된다[1]. 성조숙증은 원인에 따라 크게 시상하부-뇌하수체-생식샘 축이 조기 성숙되어 오는 진성 성조숙증, 그렇지 않은 가성 성조숙증으로 나누어 볼 수 있으며, 여아에서 진성 성조숙증의 경우 약 95%는 특정 원인이 밝혀지지 않는 특발성인 경우가 가장 흔하다[2]. 성조숙증의 기질적 원인은 다양하며 중추신경계 병변으로 시상하부의 과오종(hamartoma)이 가장 흔하고 뇌염, 결핵성 육아종, 당뇨성 케톤산혈증 후의 뇌부종, 뇌수종 등에 의해서도 진성 성조숙증이 발생할 수 있다. 특히 남아에서는 뇌 병변의 유병률이 높으며 6세 미만의 여아에서도 반드시 뇌 자기공명영상 검사를 시행하여야 한다[3]. 성조숙증은 결과적으로 조기 골단 융합에 의하여 최종 신장에 영향을 미치고 다낭성 난소증후군, 비만, 대사증후군과 같은 이차적 질환의 발생에도 영향을 미치므로 적절한 진단과 치료가 더욱 중요해지고 있다.
성조숙증이 의심되는 환자는 반드시 문진과 진찰을 통하여 2차 성징의 시작시기가 여아는 8세 미만, 남아는 9세 미만인지를 확인하여야 한다[4]. 또한 병력청취를 통해 사춘기 진행속도, 급성장 여부, 그리고 두통이나 시야장애 등의 중추신경계 질환 의심 증상이 있는지 점검하며, 부모와 형제자매의 사춘기 발현 가족력과 성 스테로이드 노출 유무 및 투여 여부, 주산기 장애나 손상 등의 과거력도 포함되어야 한다. 신체진찰에서 키와 체중, 비만도 및 성 성숙도, 외부 생식기의 상태 등을 평가하며 필요한 경우 신경학적 검사를 추가로 진행할 수 있다. 또한 McCune-Albright 증후군이나 신경섬유종 때 나타날 수 있는 피부 병변의 유무를 확인한다[5].
성조숙증을 진단 및 평가하기 위하여 여러 가지 검사방법들이 사용되고 있다. 골연령(bone age)으로 일반적으로 좌측 수부 X선 사진을 촬영하여 골성숙도를 평가할 수 있다. 성호르몬 측정 시 혈중 생식샘자극호르몬인 여포자극호르몬(follicle stimulating hormone, FSH)과 황체형성호르몬(luteinizing hormone, LH), 에스트라디올(estradiol) 혹은 테스토스테론(testosterone)은 사춘기 수준의 농도를 보이며, 성조숙증이 의심되는 경우 진성과 가성 성조숙증의 감별이 필요하다. 여아에서 혈중 estradiol 농도가 매우 높은 경우(>100 pg/mL)에는 난포낭종 또는 종양을 의심할 수 있다[6].
시상하부-뇌하수체-생식샘 축의 활성도의 평가를 위한 검사로 성선자극방출호르몬 자극검사(gonadotropin-releasing hormone stimulation test)가 널리 사용되고 있으며[7,8] 진성 성조숙증이 확실히 의심되는 경우 검사를 즉시 시행하여야 한다. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)를 정주하고 기저치와 90–120분까지 15–30분 간격으로 연속적으로 FSH와 LH를 측정하여 성선자극방출호르몬 자극 후 LH의 최대치가 5 IU/L 이상이면 진성 성조숙증으로 진단할 수 있다[9].
성선자극방출호르몬 자극검사는 성조숙증을 진단하는 데 있어 표준검사로 사용되고 있지만, 해당 검사는 민감도가 낮으며, 연속적인 채혈을 통해 검사가 이루어져 번거롭고 자극검사의 결과를 판정하는 기준에 있어 의견이 분분하다는 단점이 있다. 복부 및 골반 초음파는 난소의 기질적 질환을 확인하는 것뿐만 아니라 난소와 자궁의 크기를 통해 성조숙증과 조기 유방 발육증, 조기 음모 발생증을 감별하는 데 도움이 된다는 연구결과들이 제시되고 있다.
따라서 본 논문에서는 성조숙증을 감별하는 데 있어 복부 및 골반 초음파검사를 통해 자궁과 난소의 크기를 측정하여 성조숙증 환아에서 유의한 차이가 있는지, 더불어 성조숙증을 진단할 수 있는 최적의 기준을 확인함으로써 골반 초음파의 진단적 가치로서의 유용성이 있는지 확인하고자 하였다.

대상 및 방법

2016년 1월부터 2021년 9월까지 순천향대학교 서울병원 소아청소년과 외래를 방문한 성조숙증 여아를 대상으로 하였으며, 만 8세 이전 유방 발달을 포함한 2차 성징이 나타난 만 6–11세에 속하는 여아 중 성선자극방출호르몬 자극검사에서 LH 최대치가 5 IU/L 이상 확인된 진성 성조숙증 환아를 대상으로 골반 초음파검사를 진행하였다. 포함기준에 적합한 총 234명의 환아를 대상으로 연구를 진행하였다. 포함기준을 만족한 대상군 총 234명의 여아를 대상으로 진단 당시 연령, 진단 시 생식샘자극호르몬(FSH, LH) 및 estradiol, 성선자극방출호르몬 자극검사 시 기저 LH값 및 최대 LH값, 복부 및 골반 초음파에서 양측 난소의 크기 및 자궁의 크기를 측정하였다. 성선자극방출호르몬 자극검사는 LHRH 100 μg을 정주한 뒤 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 뒤 FSH와 LH값을 측정하였다. FSH, LH, E2는 immunoradioassay를 이용한 Tracer Anti-FSH/ Anti-LH kit (DIAsource FSH-IRMA, LHsp-IRMA; DIAsource, Louvain-La-Neuve, Belgium), Tracer kit (DIAsource E2-RIA; DIAsource) 로 측정하였으며 골반 초음파는 본원 영상의학과에서 진행하였다. 통계학적 분석은 IBM SPSS Statistics ver. 21.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 통해 시행되었으며, 결과값은 평균값±표준 편차의 형태로 제시하였고, 연구대상군을 성선자극방출호르몬 자극검사 시 최대 LH값을 기준으로 세 그룹으로 나뉘어 그룹 간 골반 초음파에서 난소의 부피와 자궁의 크기를 비교하였다. 골반 초음파검사는 한 명의 영상의학과 의사가 시행하였으며, 자궁 기저부의 전후 직경을 측정하였고 양측 난소의 직경을 측정하여, 이를 통해 난소의 부피를 계산하였다. 세 그룹을 나누는 기준은 자극검사 후 LH값이 7 미만, 7 이상 10 미만, 10 이상으로 나온 경우로 분류하였다. 성선자극방출호르몬 자극검사에 따라 나뉜 세 그룹 간 초음파에서 난소의 부피와 자궁의 크기를 비교하기 위하여 일원배치 분산분석을 사용하였다. 나이와 기저 LH값에 따른 초음파 계측값과 최대 LH값의 차이가 있는지 확인하기 위하여 단변량 선형회귀분석을 사용하였다. 본 연구는 환자들의 검사결과 값을 이용한 후향적 연구로 환자에게 예상되는 위해가 거의 없다고 판단하여 동의면제 사유서를 작성하였으며 institutional review board (IRB) 승인을 허가 받았다(순천향대학교 부속 서울병원; IRB approval no., 2022-03-010-001).

결 과

총 234명의 여아 중 1명을 제외한 233명(99.5%)에서 성조숙증 진단 시 FSH, LH, estradiol의 수치를 측정하였으며, 모든 여아에서 초음파검사 및 성선자극방출호르몬 자극 검사를 시행하였다. 성조숙증 진단 시 FSH와 LH, estradiol의 평균값은 각각 3.17±1.76 IU/ L, 1.16±1.04 IU/L, 30.22± 37.79 IU/L로 측정되었으며, 성선자극방출호르몬 자극검사에서 자극검사 후 최대 LH값 평균은 13.45±15.71 IU/L로 확인되었다. 골반 초음파에서 양측 난소의 크기는 평균 2.16 cm3, 1.87 cm3였으며, 자궁의 평균 길이는 3.37 cm로 측정되었다(Table 1).
성선자극방출호르몬 자극검사 시 peak LH값에 따라 총 234명의 환아를 3개의 그룹으로 나누어 분석을 진행하였다. 그룹은 peak LH값이 7 IU/L 미만(A group), 7 IU/L 이상 10 IU/L 미만(B group), 10 IU/L 이상으로 나온 경우(C group)로 분류되었으며, 각 그룹에 해당하는 환아 수는 각각 85명, 64명, 85명이었다(Table 2).
자극검사 후 최대 LH값이 10 이상인 그룹 A는 자극검사 후 최대 LH값이 7 미만인 C그룹에 비하여 양측 난소의 크기가 약 0.55 cm3, 0.59 cm3 유의하게 큰 것으로 드러났으며, 그룹 A와 B, 그리고 그룹 B와 C 간의 난소 크기의 유의미한 차이는 보이지 않았다. 반면, 그룹 A는 골반 초음파에서 확인된 자궁의 크기가 다른 두 그룹인 B, C에 비하여 약 0.63 cm, 0.9 cm 더 유의미하게 큰 것으로 확인되었고, 그룹 B와 그룹 C 사이의 자궁 크기의 유의미한 차이는 보이지 않았다.
진단 시 나이에 따라 일원배치 분산분석을 시행했을 때 연령에 따른 기저 FSH, LH값에는 집단 간 유의한 차이는 없었으나 성선자극방출호르몬 자극검사 결과는 연령이 높아짐에 따라 자극검사 후 최대 LH값이 유의하게 높아지는 것을 확인할 수 있었다(P= 0.015). 또한 골반 초음파에서도 양측 난소의 크기는 연령에 따른 유의미한 차이는 없었으나 자궁의 크기는 연령에 따라 유의미한 차이가 있는 것이 확인되었다(P= 0.004) (Table 3).
연령에 따른 관찰값들을 단변량 선형회귀분석으로 분석하였을 때 연령별로 양측 난소의 크기와 자궁의 크기는 유의미한 차이가 없었으나(P= 0.511, P= 0.233) 성선자극방출호르몬 자극검사 후 최대 LH값은 유의미한 차이가 확인되었다(P= 0.049). 또한 기저 LH값에 따른 자극검사 후 최대 LH값과 초음파상 계측값의 차이를 알아보고자 분석을 진행하였고, 기저 LH값이 높을수록 자극검사 후 최대 LH값과 초음파상 자궁의 크기, 난소의 크기가 유의미하게 커지는 것을 확인할 수 있었다(Table 4).

고 찰

성조숙증을 정의하는 기준은 시대에 따라 항상 논의되어 왔던 것으로, 현재까지는 통상적으로 여아 8세 미만, 남아 9세 미만에서 인정되고 있다. 1990년대 이전의 미국과 유럽에서의 연구결과를 보면, 대략 11세 정도에 평균적으로 여아에서 유방 발달이 시작된다고 보고하였으며[10], 1999년에 Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society에서 성조숙증의 연령기준을 백인 여아는 7세 미만, 흑인 여아는 6세 미만으로 변경할 것을 권장한 바 있다[11]. 전 세계적으로 여아의 사춘기 발현속도가 빨라지고 있으며, 이는 국내에서도 마찬가지로 추정되고 있다. 성조숙증에 대한 기준이 바뀌는 이유는 성조숙증을 정의하는 사춘기 시작 연령의 정상지표가 인종별, 국가별로 정의된 바가 없기 때문이다[12].
성선자극방출호르몬 자극검사는 현재까지 조기 사춘기 증상이 발현될 때 성조숙증을 진단하는 데 있어 gold standard로 여겨지는 검사이다. 그러나 성선자극방출호르몬 자극검사는 검사 단독만으로는 성조숙증과 정상 사춘기 변이에 속하는 여러 variant를 구별하기는 어렵다. 또한 낮은 민감도와 검사과정에서 여러 차례 채혈이 필요하며, 검사시간이 오래 걸린다는 단점이 있다. 이 자극검사의 낮은 민감도의 원인은 initial premature sexual development 과정에서 LH의 부적절한 반응으로 인한 것으로 생각된다[13]. 따라서 성선자극방출호르몬 자극검사의 진단적 가치는 한계점을 지닌다고 볼 수 있다.
반면, 골반 초음파는 골반 내 장기를 확인할 수 있으며 비침습적이고 간편하다는 장점이 있는 검사이며, 성조숙증과 정상 사춘기 변이를 구분하기 위한 검사로 여러 차례 제시되어 왔다. Yu 등[14]은 성조숙증 환아에서 골반 초음파상 자궁의 크기 및 부피가 유의하게 큰 것이 확인되었으나 난소의 크기에는 유의한 차이가 없다는 것을 제시하였다. 이와 비슷한 연구로 Carel 등[15]은 골반 초음파에서 확인된 3.4 cm 이상의 자궁 길이로 약 88.8%의 민감도와 89.4%의 특이도로 성조숙증을 진단할 수 있다고 밝혔으며, 자궁과 난소의 크기 이외에도 자궁내막의 계측을 시도하였으나 민감도가 높지 않다고 보고되었다[16,17]. 골반 초음파검사가 말초성(가성) 성조숙증의 원인이 될 수 있는 난소 내 종양 등을 확인할 수 있으나 [18], 성조숙증을 명확히 진단할 수 있는 세계적인 합의점이 아직까지 제시된 바 없다는 것이 초음파검사의 문제점이라고 볼 수 있다.
본 연구에서는 성선자극방출호르몬 자극검사에서 LH가 5 IU/L 이상으로 양성이 확인된 성조숙증 환자를 대상으로 골반 초음파를 시행하여 초음파를 통해 자궁의 길이와 난소의 부피를 측정함으로써 자극검사와 초음파를 통해 측정된 수치 간의 양의 상관관계가 있는지 알아보고자 하였다. 성선자극방출호르몬 자극검사에서 peak LH값이 10 IU/L 이상 확인된 경우 10 미만인 그룹들보다 자궁 및 난소의 크기가 유의하게 커진 것을 골반 초음파검사를 통해 확인할 수 있었다. 또한 성조숙증 진단 시 연령이 기저 FSH, LH값에는 유의한 차이가 없었으나 역시 성선자극방출호르몬 자극검사 및 골반 초음파검사에서 자궁의 크기가 유의한 차이를 보임을 알 수 있었다. 마지막으로 기저 LH값이 높을수록 초음파에서도 자궁 및 난소의 크기가 유의하게 차이가 있는 것을 확인할 수 있었다.
성조숙증에서 널리 사용되고 있는 성선자극방출호르몬 agonist 치료의 국내 보험 급여기준은 최종 성인 신장치의 감소가 우려되며 Tanner stage 2 이상이면서 골연령이 해당 역연령보다 증가되고, 성선자극방출호르몬 자극검사에서 LH가 기저치의 2–3배 증가되면서 최고 농도가 5 IU/L 이상이어야 한다[19]. 투여의 시작은 여아는 역연령 9세, 남아는 10세 미만에 시작해야 보험이 적용되며 역연령이 여아 11세, 남아는 12세까지만 보험이 인정된다[20,21].
본 연구는 성조숙증 환아 내에서도 연령이나 기저 성호르몬 값 에 따른 그룹 내 유의미한 차이가 있는지 조사하기 위하여 진행하였다. 실제로 기저 LH값은 성선자극방출호르몬 자극검사의 수치와 유의미한 관계성을 가진 것으로 판단되었으며, 기저 호르몬 수치와 골반 초음파검사만으로도 성조숙증을 가늠하는 데에 큰 도움이 될 수 있을 것이라고 생각된다.
본 연구의 한계로는 연령별 관찰값을 분석하는 데 있어 6세 모집군 환아의 표본 수가 부족하여 발생하는 표본오류가 있을 수 있다는 점이다. 특히 6세 환아는 3명으로, 해당 표본이 연령의 대표성을 띈다고 보기 어려워 본 연구의 한계점 중 하나라고 생각된다. 또한 본 연구는 성선자극방출호르몬 자극검사에서 양성으로 확인된 환아들만을 대상으로 연구를 진행하였는데, 진성 성조숙증이 아닌 말초성(가성) 성조숙증 환아에서 초음파검사의 유용성에 대한 연구가 더 필요하다고 볼 수 있겠다.
결론적으로, 기저 FSH, LH 및 estradiol 검사 및 골반 초음파검사는 환아에게 큰 불편함을 유발하지 않으면서 비교적 편리한 방법으로 성조숙증의 정도를 가늠하는 데 유용할 수 있으며, 초음파에 의한 진단기준을 결정하기 위한 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

Table 1.
Baseline characteristics of research group (n= 234)
Characteristic Value
Age at diagnosis (yr) 7.98 ± 0.82
Basal follicle stimulating hormone (IU/L) 3.17 ± 1.76
Basal luteinizing hormone (IU/L) 1.16 ± 1.04
Basal estradiol (IU/L) 30.22 ± 37.79
Ovary volume (cm3)
 Right 2.15
 Left 1.87
Uterus size (cm) 3.37 ± 0.94

Values are presented as mean± standard deviation or number.

Table 2.
Comparison of ovarian volume and uterine size confirmed on pelvic ultrasound
Variable Group 1 Group 2 Mean difference ovary volume (cm3)/uterus size (cm) P-value terus size (cm)
Right ovary volume A B 0.553 0.206
A C 0.735 0.027
B C 0.181 0.849
Left ovary volume A B 0.594 0.049
A C 0.809 0.001
B C 0.214 0.686
Uterus size A B 0.631 0.000
A C 0.903 0.000
B C 0.271 0.189

A: group with peak LH more than 10 IU/L on gonadotropin-releasing hormone stimulation test, B: group with peak LH 7–10 IU/L, C: group with peak LH less than 7 IU/L.

LH, luteinizing hormone.

Table 3.
Comparison of results according to the age of the child at diagnosis
Variable Age (yr)
P-value
6 7 8 9 10 11
Basal LH (IU/L) 0.97 1.12 1.12 1.53 1.51 0.52 0.174
Basal follicle stimulating hormone (IU/L) 3.87 3.03 3.20 3.46 2.88 1.79 0.178
Peak LH on GnRH stimulation test (IU/L) 13.3 9.85 12.69 21.20 18.88 19.88 0.015
Right ovary volume (mL) 0.77 2.51 2.09 2.31 2.03 1.22 0.636
Left ovary volume (mL) 1.07 1.75 1.88 2.27 2.00 1.24 0.677
Uterus size (cm) 3.17 3.24 3.43 3.72 2.87 1.42 0.004

LH, luteinizing hormone; GnRH stimulation test, gonadotropin-releasing hormone stimulation test.

Table 4.
Linear regression analysis of peak LH values in GnRH stimulation test, ovary volume, and uterus size by age and basal LH level
Variable Age
Basal LH
β P-value β P-value
Ovary volume 0.043 0.511 0.233 0.000
Uterus size 0.078 0.233 0.334 0.000
Peak LH on GnRH stimulation test 0.122 0.047 0.757 0.000

LH, luteinizing hormone; GnRH stimulation test, gonadotropin-releasing hormone stimulation test.

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