가와사키병(Kawasaki disease)은 작은 크기와 중간 크기의 혈관에 영향을 주는 전신적 혈관염으로, 이 질환은 1967년에 고열과 특징적인 손가락과 발가락의 벗겨짐, 점막피부 림프절증후군(mucocutaneous lymph node syndrome)을 보이는 50명의 소아를 대상으로 Tomisaku Kawasaki에 의해 처음으로 설명되었다[1]. 가와사키병은 모든 민족에서 발생하지만 전 세계적으로 아시아에서 가장 흔하며 특히 일본, 중국, 우리나라에서 흔하고, 민족에 관계없이 6개월에서 5세 사이의 소아에서 가장 흔하게 발생한다[2]. 가와사키병의 원인은 아직 알려지지 않았으며, 치료는 아스피린과 정주용 면역글로불린이 현재 추천되고 있고, 질병 발생 10일 이내에 치료를 시행할 경우 관상동맥류의 위험성이 20-25%에서 최대 5% 미만까지 감소하는 것으로 알려져 있다[1,3].

연간 발생률은 일본에서 2010년에 5세 이하의 소아에서 100,000명당 239.6명이었고[1,2], 우리나라에서 2006-2008년동안 5세 이하의 소아에서 100,000명당 113.1명이었다[4]. 가와사키병의 재발률이 일본은 3% [1], 중국은 1.4% [5], 우리나라는 2.2% [4]로 알려져있다. 가와사키병이 한번 발생한 경우와 비교하여 재발한 가와사키병의 첫 발병 시에 정주용 면역글로불린치료 전의 발열 기간이 길고 aspartate aminotransferase (AST)와 alanine aminotransferase (ALT) 수치가 상승하고 hemoglobin (Hb) 수치가 감소하며, 첫 발병 시 관상동맥합병증이 발생한 환자의 60% 정도가 재발 시에도 관찰됨이 알려져 있다[5]. 또한 첫 발병 시에 1년 안에 심장후유증 또는 높은 C-reactive protein (CRP) 수치를 가지는 환자는 가와사키병 재발률이 높은 것으로 보고되고 있다[6].

재발하는 경우가 적지 않음에도 불구하고 제한된 정보로 인해 재발성 가와사키병에 대한 위험인자에 관한 연구가 부족하다. 따라서 저자들은 가와사키병이 1회 발생한 군과 재발한 군의 첫 발병 시에서 임상양상, 혈액검사, 치료, 심장합병증에 관하여 비교ㆍ분석하여 가와사키병의 재발에 영향을 미치는 위험요인을 알아보고, 가와사키병 환자에서 적절한 추적관찰 시기를 예측해 보고자 하였다.

2002년 7월부터 2015년 5월까지 순천향대학교 부천병원 소아청소년과에 가와사키병으로 입원하여 치료받은 환아 618명 중에 2회 이상 가와사키병으로 진단받고 입원하여 치료받은 13명을 재발군으로 하였고, 대조군은 가와사키병으로 1회만 입원하여 치료받은 환아 605명으로 하였다. 가와사키병 재발군과 대조군의 성별, 연령, 임상증상, 혈액검사, 치료 및 심초음파검사에 의한 관상동맥합병증 등의 입원기록을 후향적으로 조사하여 비교·분석하였다.

가와사키병의 진단은 임상적 진단기준인 최소 5일 이상의 발열이 있으면서 비화농성 양측 결막충혈, 구강 점막과 입술의 변화, 부종이나 발적의 손발 변화, 피부발진, 1.5 cm 이상의 경부 림프절종대의 5가지 증상 중 4개 이상을 만족하며 유사한 임상증상을 보이는 다른 질환이 배제된 경우로 정의하였으며 2004 American Heart Association 가이드라인에 따라 비전형 가와사키병의 진단은 최소 5일 이상의 발열이 있으면서 가와사키병의 진단기준에서 2-3가지의 임상양상, 가와사키병에서 관찰되는 전형적인 비정상적인 검사 소견을 만족할 때로 정의하였다[2,7,8].

심장후유증은 심장초음파에서 승모판막역류증, 심낭삼출, 관상동맥 합병증을 보인 경우를 나타낸다. 관상동맥 합병증은 심장초음파로 좌우 관상동맥 내경을 측정하여 5세 미만의 환아에서는 3 mm 이상, 5세 이상의 환아에서는 4 mm 이상의 경우를 관상동맥 확장증으로 보았고, 관상동맥류는 내경이 인접 분절보다 1.5배 이상 늘어난 것을 말하며, 거대동맥류는 내경이 8 mm 이상인 것으로 하였다[4,9].

통계분석은 SPSS ver. 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)과 R ver. 3.1.3 (The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)을 이용하였으며, P<0.05(양측검정)을 유의한 것으로 설정하였다. 재발군과 대조군 간의 분포의 차이를 검정하기 위하여, 연속형 변수는 이표본 t검정(two sample t-test) 또는 맨-휘트니 U검정(Mann-Whitney U-test)을 적용하였으며, 범주형 변수의 경우 카이제곱검정(chi-square test) 또는 Fisher의 정확검정(Fisher’s exact test)을 적용하였다. 두 군 사이에서 유의한 차이를 보였던 변수들을 통해 가와사키병의 재발 여부를 예측하기 위하여 각 변수의 민감도(sensitivity), 특이도(specificity)를 계산하여 이를 하나의 곡선으로 나타내는 receiver operating characteristic (ROC) 곡선분석을 수행하였고, 가와사키병의 재발 여부를 예측하기 위한 최적 절단값(optimal cutoff value)을 계산하기 위하여 민감도와 특이도의 합이 최대가 되는 지점인 Youden’s index를 이용하였다. 도출된 최적 절단값에 의해 범주화한 변수들을 이용하여 가와사키병의 재발 여부에 대한 다중 로지스틱회귀분석을 수행하여 각 변수들이 보정된 승산비(odds ratio)를 계산하였다.

전 세계적으로 가와사키병의 연간 발생률은 일본이 가장 높고 그 다음으로 우리나라가 2번째로 높으며, 우리나라에서 2006-2008년 동안 101개의 병원에서 조사한 결과 가와사키병의 연간 평균 발생률이 지속적으로 증가하고 있고, 5세 이하의 소아에서 100,000명당 113.1명에 이른다[4]. 가와사키병의 재발률은 일본이 3% [1], 중국은 1.4% [5], 우리나라는 2.2% [4]로 알려져 있다. 본 연구에서는 재발 시에 전형 가와사키병의 형태로 많이 나타남이 확인되었으나, 우리나라에서 시행한 재발한 가와사키병에 대한 연구[10-12]에서 재발하는 경우 비전형적 가와사키병의 형태로 많이 나타남이 확인되었다. 또한 그 외에 임상적 특징과 혈액검사, 치료에 대한 반응, 관상동맥합병증에서 의미 있는 위험인자를 확인하지 못하였으며, 아직까지도 우리나라에서 가와사키병의 재발에 대한 임상적 평가와 위험인자에 관한 연구는 부족한 실정이다.

본 연구에서는 가와사키병의 재발률이 2.1%로 이전 연구와 유사한 결과가 확인되었고, 재발군에서 첫 발병 시 평균 연령은 29±14.2개월이었다. Hirata 등[6]은 가와사키병의 첫 발병 시 재발 유병률이 3세 이상과 비교하여 1세 이하와 1-2세 사이에서 더 높으며 이는 가와사키병의 유병률이 나이가 증가함에 따라 감소하는 것과 상관있다고 보고 있다. 또 가와사키병의 첫 발병으로부터 1년 이내에 재발률이 높으며 그 이후에 급격히 감소함을 보고하고 있다. Jo 등[10]은 가와사키병의 재발이 주로 5세 이하에서 발생하고, 첫 발병 후 1년 이내에 재발률이 90%였다. 본 연구에서는 가와사키병 재발군에서 첫 발병이 모두 5세 미만에서 발생하였고 특히 1세 이하와 1-2세 사이에서 76.8%로 높아 Hirata 등[6]과 Jo 등[10]의 연구와 유사한 결과를 얻었으며, 첫 발병으로부터 1년 이내의 재발은 53.8%로 뚜렷한 상승소견을 보이지 않았고, 첫 발병으로부터 2년 이내의 재발이 84.6%로 높게 확인되었다. 이를 보았을 때 가와사키 병이 발병한 경우 1세 이하와 1-2세 사이의 환아에서 약 2년간 재발에 대한 신중한 추적관찰이 필요할 것으로 생각된다.

미국에서 가와사키병은 일반적으로 겨울과 초봄에 속하는 달에 더 흔한 것으로 알려져 있으며[1], 일본의 한 연구[13]에서는 가와사키병이 1월(가장 추운 달)과 6-7월(가장 높은 강수량을 가지는 달)에 두 개의 최고점을 보였고 10월에 최저점을 보였으며, 이런 계절적 차이는 환경적 요인 또는 환경과 관련된 행동이 질환의 발생에 기여할 수 있음을 시사한다. 계절적 변화는 각 지역에서 연간 주기의 특징적인 시기와 지속기간을 가지는 소아의 바이러스와 세균에 대한 감염의 특징이 관련 있을 것으로 보여지며, 이는 두 개의 계절적 최고점을 보인 겨울-봄과 여름에 다른 감염성 질환이 가와사키병을 유발했을 가능성을 시사할 수 있다. 본 연구에서는 재발군의 첫 발병 시와 대조군에서 두 그룹 모두 여름과 겨울에 가장 많이 발생하였고 가을에 가장 적게 발생하여 일본의 연구와 유사한 결과 관찰되었으나, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

입원기간, 총 발열기간은 재발군의 첫 발병 시와 대조군 사이에 유의한 차이가 없었으나, 재발군의 첫 발병 시와 재발 시 사이에서 통계학적으로 유의한 차이를 보였다. 재발군의 재발 시에 입원기간과 총 발열기간이 더 짧은데 이것은 가와사키병의 재발을 염려하여 보호자가 병원을 일찍 방문하고 의료진도 가와사키병의 가능성을 미리 염두에 두기 때문에 빠른 정맥용 면역글로불린의 투여로 인한 것으로 생각된다.

가와사키병은 관상동맥합병증을 동반할 수 있는데 이전 연구들에서 관상동맥 병변과 관련 있는 비정상적인 검사소견으로 WBC 증가, neutrophils count 증가, PDW 증가, platelets 증가, MPV 증가, ESR 증가, cardiac troponin I 증가, endothelin-1 증가, albumin 감소, Hb 감소가 있는 것으로 알려져있다[2,14,15]. Yang 등[5]에서면 역글로불린 치료 전 발열기간, AST 수치, hemoglobin 수치가 가와사키병 재발의 예측인자로 통계학적 의미가 있음이 확인되었고(각 각 P= 0.009, P<0.001, P=0.010), 면역글로불린 치료 전 발열기간이 10일 이상, AST 수치가 90 IU/L 이상, Hb 수치가 9g/dL 이상일 경우에 가와사키병이 재발될 가능성이 높다고 하였다. 본연구에서는 WBC, Hb, platelets, MPV, RDW, PDW, ESR, albumin, AST 수치와 면역글로불린 치료 전 발열기간이 모두 통계학적으로 의미가 없었다. 반면 neutrophils count, RDW, CRP이 재발군의 첫 발병 시와 대조군 사이를 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이를 보여 가와사키병의 재발에 영향을 미치는 위험인자로 의미가 있을 것으로 생각되었다. 독성 병원균과 증가된 자가면역과 같은 다양한 요인이 면역계의 활성화를 일으키고 neutrophils count를 증가시키는 것으로 추측되며, 급성기 가와사키병인 소아의 관상동맥에 대한 면역조직화학 연구에서 관상동맥의 내피세포에 많은 수의 neutrophils이 부착되어있음이 밝혀져 있다[14]. RDW는 순환적 혈구의 크기에 대한 변동성을 측정하고 빈혈의 감별진단에 이용되고 있으며, 염증은 철 대사를 저해하고 적혈구 생성 촉진인자의 생성 또는 반응을 억제하며, 적혈구의 생존을 짧게 함으로 RDW의 증가에 기여할 수 있다[16,17]. 최근에 많은 연구들에서 급성 관상동맥증후군, 협심증, 심부전, 말초혈관질환, 뇌졸중, 급성 심근경색증과 같은 여러 심혈관질환의 존재와 이로 인한 결과를 예측하는 데 RDW가 관련 있다고 보고되고 있다[17,18]. 한 연구에서는 RDW와 CRP가 관상동맥확장증 그룹에서 더 높게 확인되었고, 이러한 결과는 RDW, CRP가 관상동맥확장증 환자를 위한 신뢰할 수 있는 간단하고 저렴한 지표임을 보여주었다[16,17]. 본 연구에서는 neutrophils count, RDW, CRP이 가와사키병의 재발에 대한 위험인자로서 의미가 있으며, 가와사키병의 첫 발병 시 neutrophils count가 12.29 10⁹/L보다 낮을 경우, RDW가 12%보다 높을 경우, CRP가 5.955 mg/dL보다 높을 경우에 재발할 가능성이 높을 것으로 생각되었다. 또한 RDW가 승산비 값이 가장 높게 확인되어 가장 의미 있는 요인으로 생각된다. 그러나 이전 연구[14]에서는 neutrophils count 가 관상동맥 병변이 있을 경우 증가하는 것으로 알려져 있으나 본 연구에서는 neutrophils count가 감소할 때 재발 가능성이 높아짐이 확인되어 이전 연구결과와 맞지 않았다. 이는 가와사키병의 병인에 대한 더 많은 연구와 대규모의 가와사키병 재발 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 이를 보았을 때 가와사키병이 첫 발병했을 때 혈액검사에서 RDW, CRP의 수치를 확인하고 그 중 특히 RDW가 12% 이상일 경우 재발 가능성이 높을 것으로 예측하여 주의 깊은 추적관찰이 필요할 것으로 보인다.

Hirata 등[6]에서 가와사키병의 재발률은 첫 발병 시 관상동맥합병증을 가지는 소아에서 높았고, 이는 첫 발병 시에 관상동맥합병증의 존재는 재발의 위험인자임을 나타낸다. Yang 등[5]에서는 가와사키병이 한번만 발생한 환아보다 재발한 환아에서 첫 발병 시에 관상동맥합병증이 더 흔히 발생하였으나 유의한 차이는 없었다. 본 연구에서는 관상동맥합병증을 포함한 심장후유증이 재발군의 첫 발병 시에서 대조군보다 더 많은 비율로 발생하였으나, 통계학적인 유의한 차이는 없었다.

이 연구의 제한점은 후향적 연구로 결과에 비뚤림이 발생할 수 있으며, 선택적 비뚤림도 발생 가능하다. 또한 기록이 없거나 불명확한 경우로 인하여 자료가 완전하지 않으며, 이로 인하여 통계분석 시 제외되는 대상이 있었다. 단일 기관에서 시행하여 전체 연구 대상의 수가 적으며, 가와사키병이 재발한 환자의 수가 상대적으로 매우 적어 추정된 승산비 값 또는 검정결과의 신뢰도가 다소 떨어지는 것도 제한점으로 작용한다.

본 연구는 이전의 우리나라에서 시행된 재발된 가와사키병에 대한 연구결과에서 뚜렷한 재발 위험인자가 확인되지 않은 것에 비하여 RDW와 CRP의 상승이 재발 위험인자로 의미 있음이 확인되었다. 앞으로 가와사키병이 재발한 환자에 본 연구에서 확인된 RDW와 CRP를 포함한 의미 있는 인자들에 대한 다기관을 대상으로 한 전국적인 대규모의 연구가 필요할 것으로 생각된다.