서 론
하시모토 갑상샘염은 만성림프구성 갑상샘염으로 불리며 이는 소아와 청소년에서 가장 흔한 후천성 갑상샘저하증의 원인이다[1-3]. 유병률은 지역에 따라 다르나 학동기 소아에서 보통 0.1-2% 정도이며 정상 기능을 보이는 갑상샘선종의 55-65% 정도를 차지한다[4,5]. 하시모토 갑상샘염은 진단 당시 정상 갑상샘 기능, 보상성 갑상샘저하증, 현성 갑상샘저하증 등을 보이며 드물게 갑상샘항진증을 보일 수 있다. 장기간 관찰 시 다양한 임상경과를 보이며 환자의 절반 이상에서 자연적 회복을 보인다는 연구가 있다[6]. Hashitoxicosis는 자가면역 갑상샘염 환자에서 갑상샘항진증을 보이는 경우를 말한다. 이는 갑상샘이 염증에 의해 파괴되면서 저장되어 있던 갑상샘호르몬이 조절되지 않고 유출되어 발생하는 것으로 생각되며 자가면역 갑상샘저하증 환자에서 초기 단계에 나타날 수 있다. 이러한 Hashitoxicosis의 임상 양상과 자연경과는 잘 알려지지 않았으며 그레이브스병과 같은 갑상샘항진증을 갖는 환자와 구분하는 것이 쉽지 않다[7]. 본 논문에서 저자들은 순천향대학교 부천병원 소아청소년과에서 하시모토 갑상샘염을 진단받은 환자들의 임상 양상을 살펴보았으며 그 중 2년 이상 추적관찰이 가능했던 환자들을 대상으로 진단 당시 갑상샘 기능에 따른 임상적 경과의 차이를 연구하였다. 더불어 Hashitoxicosis로 진단된 환자들의 임상경과를 살펴보고 일반적인 하시모토 갑상샘염 환자들과의 차이에 대해 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2005년 3월부터 2011년 12월까지 7년간 순천향대학교 부천병원 소아청소년과를 방문하여 하시모토 갑상샘염으로 진단받았던 소아와 청소년 중 진단 당시 갑상샘 기능과 갑상샘 자가항체가(antibody titer)를 알 수 있었던 55명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 이 중 47명은 2년 이상 추적관찰이 가능하였던 경우로 진단 시 갑상샘 기능에 따른 임상 양상의 차이와 관해 정도를 분석하는 데 이용되었다.
2. 방법
하시모토 갑상샘염의 진단기준은 Fisher 등의 기준에 따라 1) 갑상샘종대, 2) 갑상샘 스캔상의 불규칙한 흡수성, 3) 갑상샘 과산화효소 자가항체(thyroid peroxidase antibody, TPO Ab) 또는 타이로글로불린 자가항체(thyroglobulin antibody, Tg Ab) 양성, 4) 갑상샘 자극호르몬(thyroid stimulation hormone, TSH)과 free T4 중에서 한 가지 이상의 비정상적인 수치 등 네 가지 기준에서 세 가지 이상을 만족하는 경우로 하였다. 진단 당시 나이, 성별과 내원 당시 주소, 갑상샘질환의 가족력, 동반 질환 등을 조사하였으며 TSH와 free T4, 항갑상샘항체를 검사하였다. 진단 시 갑상샘의 기능에 따라 free T4, TSH가 정상인 경우를 정상 기능군으로, free T4는 정상, TSH가 증가한 경우는 보상성 갑상샘저하증(compensated hypothyroidism)으로 분류하였다. 또한 free T4가 감소하고 TSH가 증가한 경우는 현성 갑상샘저하증(overt hypothyroidism)으로, free T4가 증가하고 TSH가 감소한 경우는 갑상샘항진증으로 분류하였다. 또한 관찰 기간 동안 갑상샘비대와 갑상샘항진증을 보이며 갑상샘 자가항체 중 TSH 수용체 항체(TSH receptor-stimulating antibody, TRAb)는 음성이고 anti-TPO Ab 또는 anti-Tg Ab가 양성인 경우는 Hashitoxicosis로 진단하였다.
치료 중단 후 1개월 이상의 간격을 두고 시행한 갑상샘 기능검사가 정상이면 갑상샘 기능이 정상화되었다고 판단하였고 정상화된 환자 중 지속적으로 투약 없이 최종 관찰 시점에서 갑상샘 기능이 정상인 경우를 관해로 정의하였다. 환자는 3-6개월마다 갑상샘 기능을 측정하였고 임상 양상을 추적관찰하였으며 갑상샘 항체는 6-12개월마다 측정하였다.
갑상샘 기능은 방사면역측정법(radioimmuniassay)에 의해 혈청 TSH와 free T4를 측정하였고, 각각의 정상 범위는 혈청 TSH는 0.25-4.8 μIU/mL, free T4는 0.8-2.3 ng/dL로 하였다. anti-Tg Ab와 anti-TPO Ab가 0.3 U/mL 이상이면 양성으로 간주하였으며 100 U/mL 이상인 경우는 100 U/mL로 수치화하여 계산하였다.
결 과
1. 대상 환자들의 특성
본원에서 7년 동안 하시모토 갑상샘염으로 진단받은 환자는 여아 49명(89%), 남아 6명(11%)으로 총 55명이었다. 평균 연령은 10.9±2.9세(범위, 4세 5개월-17세 3개월)였으며 평균 추적관찰기간은 3.6±1.8년(범위, 9개월-7년 5개월)이었다. 내원 시 주소로는 갑상샘종대가 44명(80%)으로 가장 많았으며 피곤함이 5명(9%), 저신장증이 3명(5.6%), 체중 증가 1명(1.8%), 체중 감소 1명(1.8%)이었으며 당뇨병 추적관찰 중 발견된 경우가 1명(1.8%)있었다. 동반된 질환으로는 요도 하열, 당뇨병, 터너증후군, 성조숙증이 각각 1명이었으며, 철 결핍성 빈혈 2명, 아토피가 3명이었다. 가족력이 있는 경우는 21명(38.1%)이었다. 치료 후 갑상샘저하증이 관해된 경우는 17명(30.9%)이었고 관해에 도달할 때까지 평균 치료기간은 1.5±2.1년(범위, 5개월-5년 1개월)이었다. 진단 시 자가항체의 양성률은 47명(82.4%)에서 anti-TPO Ab가 양성이었으며 55명(100%)에서 anti-Tg Ab가 양성이었고, 두 항체 모두 양성인 경우는 46명(80.7%)이었다.
2. 진단 당시 갑상샘 기능에 따른 분석
1) 갑상샘 기능에 따른 임상 양상
2년 이상 추적관찰이 가능했던 환자는 총 47명으로 평균 추적관찰기간은 4.0±1.7년(범위, 2년-7년 4개월)이었다. 이들 환자 중 진단 시 10명(21.3%)에서 갑상샘 기능이 정상이었고 17명(36.2%)에서 보상성 갑상샘저하증을 보였으며 17명(36.2%)에서 현성 갑상샘저하증, 3명(6.3%)에서 갑상샘항진증을 보였다. 각 그룹의 임상 양상을 살펴보면 진단 시 평균 나이는 11±3.7세, 11±3.0세, 10±2.6세, 11±3.5세로 네 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었으며 갑상샘질환의 가족력은 기능 정상군에서는 3명(30%), 보상성 갑상샘저하군에서는 5명(29.4%), 현성 갑상샘저하군에서는 7명(41.1%), 갑상샘항진군에서는 2명(66%)으로 역시 집단 간 유의한 차이는 없었다. 관해율은 진단 당시 정상 갑상샘 기능을 보였던 10명의 환아 중 4명(40%)이 관해를 보였으며 보상성 갑상샘저하증을 보인 17명 중 3명(17%)이 관해되었다. 진단 시 현성 갑상샘저하증이었던 17명 중 3명(17%)이 관해되었으며 갑상샘항진증을 보였던 3명의 환아 중 2명(66%)이 관해되었다. 자가항체의 양성률은 anti-TPO Ab는 진단 시 갑상샘 기능 정상군에서 90%, 보상성 갑상샘저하군에서 70.5%, 현성 갑상샘저하군에서 88.2%, 갑상샘항진군에서 66%였으며 Anti-Tg Ab는 각각 네 군에서 100%, 94.1%, 100%, 100%이었다(Table 1).
2) 추적관찰에 따른 갑상샘 기능의 변화와 항체가의 변화
진단 시 정상 갑상샘 기능을 보였던 10명의 환자 중 3명은 치료 없이 최종 관찰 시점까지 정상 갑상샘 기능을 유지하였으며 나머지 7명이 관찰 도중 갑상샘저하증을 보여 치료를 시작하였다. 최종 추적관찰 시 총 10명의 환자 중 9명이 정상 갑상샘 기능을 보였고 1명은 보상성 갑상샘저하증을 보였다. 진단 시 보상성 갑상샘저하증을 보인 17명 중 12명은 갑상샘호르몬제를 복용해서 최종 관찰 시 정상 갑상샘 기능을 유지하였으며 5명은 보상성 갑상샘저하증을 보였다. 진단 시 현성 갑상샘저하증으로 갑상샘호르몬제를 복용한 17명의 환자 중 15명이 최종 관찰 시 정상 갑상샘 기능상태를 유지하였고 2명은 보상성 갑상샘저하증을 보였다. 진단 시 갑상샘항진증을 보였던 환아 3명 중 2명은 갑상샘호르몬제 치료 후 마지막 방문 시 정상 갑상샘 기능을 보였으며 나머지 1명은 보상성 갑상샘저하증을 보였다(Table 2).
진단 당시 anti-TPO Ab의 평균 항체가는 82.2±37.8 U/mL로 정상 기능군에서 가장 높았으며 갑상샘저하군에서 58.1±49.2 U/mL로 가장 낮았다. 추적관찰에 따른 항체가의 변화는 기간에 따라 변동은 있었으나 네 군에서 4년 이상 추적관찰 시 감소하였다. 진단 당시 anti-Tg Ab 평균 항체가는 갑상샘항진군에서 69.4±36.9U/mL로 가장 높았으며 추적관찰에 따른 변화는 정상 기능군과 보상성 갑상샘저하군에서는 항체가가 상승하였고 현성 갑상샘저하군과 갑상샘항진군에서는 감소하였다.
3) Hashitoxicosis 환아의 임상 양상
본 연구에서 하시모토 갑상샘염으로 진단되어 2년 이상 추적관찰하였던 47명의 환자 중 관찰기간 동안 갑상샘항진증을 보였던 환아는 총 4명이었다. 그 중 3명의 환아는 진단 시점에 갑상샘항진증을 보였으며 나머지 1명은 진단 시에는 보상성 갑상샘저하증을 보였으나 치료 도중 갑상샘항진증이 나타났다.
이 환자들의 성별, 나이, 가족력 등은 일반적인 하시모토 갑상샘염 환자들과 큰 차이가 없었으며 진단 당시 증상으로는 3명의 환자에서 갑상샘종대가 주증상이었고, 1명의 환자에서만 체중 감소, 발한 등의 갑상샘항진증 증상이 있었다. 1번, 3번 환자는 진단 당시 anti-TPO Ab와 anti-Tg Ab가 모두 양성이었으며 2번, 4번 환자는 anti-Tg Ab만 양성이었다. 항체가의 변화를 살펴보면 갑상샘 기능이 항진에서 저하로 변하는 시점에서 2번과 4번 환자에서 anti-Tg Ab 수치가 상승하였으며 1번 환자에서는 anti-TPO Ab와 anti-Tg Ab가 모두 상승하였다. 3번 환자는 anti-TPO Ab와 anti-Tg Ab 항체가가 100 U/mL로 지속되었다(Table 3). Hashitoxicosis로 진단된 환자들의 갑상샘항진기간은 3개월-5년 3개월까지 지속되었으며 4명에서 모두 항갑상샘제를 투여하였으며 평균 투여기간 21.5±14.6개월이었다. 추적관찰기간 중 대상들의 갑상샘 기능 변화는 매우 다양하였는데 1번 환자에서는 단기간의 반복적인 갑상샘항진증이 관찰되었고 2번과 3번 환자에서는 갑상샘항진증에 이어 갑상샘저하증이 나타났다. 4번 환자에서는 진단 시에는 갑상샘 기능이 저하되어 있었으나 추적기간 중에 갑상샘 기능 항진이 관찰되었다. 최종갑상샘 기능은 1, 3번 환자는 정상 갑상샘 기능을 가지고 관해되었으며, 2, 4번 환자는 지속적으로 갑상샘 기능 저하를 보였다(Fig. 1). 4명 모두 갑상샘항진시기에 검사한 갑상샘 스캔에서 정상 또는 감소된 섭취율을 보여 대부분 증가된 섭취율을 보이는 그레이브스병과 차이를 보였다.
고 찰
하시모토 갑상샘염은 소아 및 청소년에서 가장 흔한 갑상샘질환의 하나이며 이 연령에서 발생하는 갑상샘저하증의 가장 흔한 원인이다[8]. 하시모토 갑상샘염에서 진단 당시 갑상샘 기능은 정상에서부터 항진까지 다양한 양상을 보이는데, 대부분 정상이나 저하되어 있으며 드물게 항진을 보일 수 있다[6,9,10]. 본 저자들이 47명의 하시모토 갑상샘염 환아를 대상으로 2년 이상 후향적으로 분석한 결과, 진단 시 갑상샘 기능은 정상이 10명(21.3%), 보상성 갑상샘저하증은 16명(34%), 현성 갑상샘저하증은 17명(36.2%), 갑상샘항진증은 3명(6.3%)으로 갑상샘저하상태가 가장 많이 관찰되었다. Hwang 등[8]의 연구에서 진단 시 갑상샘 기능 정상군은 16명(27.1%), 보상성 갑상샘저하증은 14명(23.7%), 현성 갑상샘저하증은 22명(37.3%), 갑상샘항진증은 7명(11.9%) 등의 결과를 보고하였으며 Chung 등[11]의 연구에서도 진단 시 갑상샘 기능이 정상인 경우는 23명(40%), 갑상샘저하가 있는 경우는 35명(60%)으로 관찰되어 두 연구에서 모두 본 저자들의 연구와 유사하게 진단 당시 갑상샘저하증이 가장 높은 비율을 차지했다.
하시모토 갑상샘염의 자연경과는 다양한 것으로 보고되고 있다. 진단 시 갑상샘 기능에 따른 경과의 차이에 대한 연구로, Maenpaa 등[12]이 6.5년간 자가면역 갑상샘염 환자들을 추적 연구한 보고에서 진단 시 갑상샘 기능이 저하된 경우가 추적관찰 시 갑상샘 기능저하에 대한 예측인자로 의미가 있다고 하였으며, Chung 등[13]은 진단 시 갑상샘 기능상태가 최종 갑상샘 기능과 관련이 있다고 하였다. 본 연구에서는 진단 시 갑상샘 기능이 정상이었던 10명 중 1명(10%), 보상성 갑상샘저하증이었던 16명 중 5명(31.3%), 현성 갑상샘저하증 17명 중 2명(11.8%), 갑상샘항진군 3명 중 1명(33%)에서 최종적으로 갑상샘저하증을 보여, 진단 시 갑상샘저하증이 있었을 때 최종적으로 갑상샘저하증을 보이는 비율이 더 높았다. 진단 시 갑상샘 기능에 따른 관해율은 정상군에서 4명(40%), 보상성 갑상샘저하군에서 3명(17.6%), 현성 갑상샘저하군 3명(17.6%), 갑상샘항진군 2명(66%)으로 통계적으로 유의한 상관관계를 보이지 않았지만 Lee와 Yoo [9]의 연구결과에서와 유사하게 진단 시 갑상샘 기능이 정상인 군과 갑상샘 기능이 항진된 군에서 더 높은 비율로 관해되는 양상을 보였다.
하시모토 갑상샘염과 같은 자가면역성 갑상샘질환의 경우 장기적으로 점차적인 갑상샘의 파괴로 인해 갑상샘 기능의 저하가 발생할 것이라는 이전의 예상들과는 달리 본 연구와 최근의 다른 연구결과들을 살펴보면 환자들에서 경과가 다양하며, 진단 시 또는 경과 중 갑상샘항진증이 발생하는 경우가 드물지 않게 관찰되었다. 하시모토 갑상샘염의 경과 중 갑상샘항진증을 보이는 경우를 Hashitoxicosis라고 하며[14], 이는 갑상샘비대와 갑상샘항진증을 보이지만 그레이브스병에서 특징적으로 존재하는 TRAb는 음성이며 anti-TPO Ab 또는 anti-Tg Ab가 양성인 경우를 말한다[15]. 이러한 현상의 발생기전은 염증으로 인해 갑상샘 상피세포가 파괴되어 갑상샘 안의 호르몬이 혈액으로 새어 나와 발생하는 것으로 이해되고 있다[6]. 이러한 기전 때문에 갑상샘의 방사선동위원소 섭취가 감소된다고 알려져 있는데 Chung 등[16]의 연구에서 갑상샘 스캔을 시행한 7명의 환자에서 모두 동위원소 섭취율 감소가 관찰되어 Hashitoxicosis에서 관찰되는 높은 갑상샘호르몬의 농도는 갑상샘에서 호르몬의 과다 생성이 아닌 갑상샘 조직의 파괴로 인한 일시적 호르몬 방출이라는 것을 확인하였다. 본 연구에서도 4명의 환자 중 2명에서 갑상샘 스캔 시 동위원소 섭취가 감소되는 것을 관찰할 수 있었다.
소아 청소년기에서 Hashitoxicosis의 일반적인 발생 빈도는 많이 알려져 있지 않으나 국내외의 하시모토 갑상샘염에 대해 연구한 논문들에서 갑상샘항진증을 보이는 환자들을 보고하였다. Lee와 Yoo [9]의 연구에서 85명의 하시모토 갑상샘염 환자 중 8명(9.4%)이 갑상샘항진증을 보였으며 Nabhan 등[14]의 연구에서는 69명의 환자들 중 8명(11.5%)이 Hashitoxicosis로 진단되었다고 보고하였다. Chung 등[16]은 자가면역성 갑상샘질환으로 진단받은 환자 중 9.5%가 일과성 갑상샘항진증임을 보고하였고 현재까지의 연구들을 종합해본 결과 자가면역 갑상샘염의 환자 중 약 10%에서 Hashitoxicosis를 보일 수 있다고 하였다. 본 연구에서도 47명의 하시모토 갑상샘염 환자 중 4명(8.5%)의 환자가 Hashitoxicosis로 진단되어 유사한 결과를 나타냈다.
Hashitoxicosis의 임상경과는 무증상 또는 경한 갑상샘항진증의 증상을 보이며 대부분 치료 없이도 갑상샘항진증이 완화되고 이후 정상 갑상샘 기능 또는 갑상샘저하증 상태를 유지하며 재발하지 않는 것으로 알려졌다[14,15]. Chung 등[16]이 14명의 Hashitoxicosis 환자를 대상으로 추적관찰에 따른 갑상샘 기능 변화를 연구하였는데 대부분의 환자에서 2-6주간 갑상샘항진상태를 유지하였고 이후 다양한 상태의 갑상샘 기능을 보였으며 기존의 연구들과는 다르게 6명의 환자에서 반복적인 갑상샘항진을 관찰하였다고 보고하였다. 본 저자들이 연구한 4명의 환자들은 각각 3개월, 5년 3개월, 1년 2개월, 4개월로 다양한 항진 기간을 보였다. 추적관찰에 따른 갑상샘 기능의 변화로는 1번 환자의 경우 Chung 등[16]의 연구에서와 같이 갑상샘항진이 반복되는 모습을 보였으며 최종적으로는 갑상샘 기능이 정상으로 관해되었다. 2번 환자는 몇 년간 갑상샘항진이 지속된 후 갑상샘저하로 변하여 최종 관찰 시까지 유지되었으며, 3번 환자는 갑상샘항진이 유지된 후 1년 정도 갑상샘저하를 보인 후 정상으로 관해되었다. 4번 환자는 다른 환자들과는 달리 진단 시에는 갑상샘저하증이 있어 치료받았고 그 후 5개월 정도 정상기능을 보이다 갑상샘항진이 나타났다 호전되어 1년 정도 정상 기능을 유지하다 그 이후로는 갑상샘저하가 지속되어 약물치료가 필요하였다.
Hashitoxicosis의 장기적 예후에 대한 Wasniewska 등[15]의 연구에서 14명의 환자 중 10명은 치료 없이 갑상샘 기능이 호전되었으나 4명은 methimazole 투여가 필요하였고 이들은 치료가 필요하지 않았던 군에 비해 anti-TPO Ab의 수치가 유의하게 높았으며 수치가 높을수록 갑상샘항진의 기간이 더 길다고 보고하였다. 이를 통해 anti-TPO Ab의 수치가 Hashitoxicosis 환자의 경과를 예측하는데 중요한 요인이 될 수 있다고 하였다. 그러나 저자들의 연구에서는 진단 당시 anti-TPO Ab의 수치와 갑상샘항진의 기간에는 연관이 없었으며 오히려 진단 시 anti-TPO Ab 수치가 높았던 환자들에서 최종 갑상샘 기능이 정상으로 유지되었다.
하시모토 갑상샘염 환자 중 Hashitoxicosis의 발생을 예측할 수 있는 요인들에 대해서는 아직까지 밝혀진 것은 없다. 본 연구에서는 갑상샘 기능이 항진에서 저하로 변하는 시점에 3명의 환아에서 anti-TPO Ab와 anti-Tg Ab 항체가가 증가하는 양상을 관찰하였으며 이러한 항체가의 변화가 Hashitoxicosis의 발생과 연관이 있을 수도 있다는 추측을 해볼 수 있었다.
결론적으로, 본 연구에서는 소아 청소년기에 하시모토 갑상샘염으로 진단되어 2년 이상 추적관찰이 가능했던 47명의 환자를 대상으로 진단 시 갑상샘 기능에 따라 분류하여 그 임상 양상과 예후를 살펴보았으며 그룹 간의 임상 양상에 대해 통계적으로 유의한 차이점은 찾지 못했지만 진단 시 갑상샘저하증을 보였던 환자군에 최종 관찰 시 갑상샘저하증을 보이는 비율이 더 높았으며, 진단 당시 갑상샘 기능 정상군과 갑상샘항진군에서 더 높은 비율로 관해되는 것을 알 수 있었다.
Hashitoxicosis는 소아에서 그레이브스병 다음으로 흔한 갑상샘항진증의 원인이 될 수 있다고 알려져 있으나[15], 그 발생 빈도나 임상경과에 대해 많이 알려지지 않았으며 유발요인이나 일반적인 하시모토 갑상샘염 환자와의 차이점에 대한 연구도 부족한 실정이다. 본 연구에서는 진단 시 또는 경과 중 갑상샘항진증을 보였던 4명의 환자를 대상으로 Hashitoxicosis의 임상 양상을 관찰하였고, 그 환자들과 일반적인 하시모토 갑상샘염 환자를 비교하고자 하였다. 그러나 단일 기관 연구로 대상 환자의 수가 적어 결과에서 나타난 임상 양상의 특징을 일반화할 수 없고, 통계적으로 유의성을 밝힐 수 없었다는 제한점이 있었다. 앞으로 이에 대한 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각되며, 진단 시 갑상샘항진증을 보이는 환자에서 원인에 대한 정확한 평가와 다양하게 변하는 갑상샘 기능을 파악하기 위해 정기적인 갑상샘 기능검사와 항체가의 변화에 대한 평가가 필요할 것으로 생각한다.