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Soonchunhyang Med Sci > Volume 18(1); 2012 > Article
SMS 2012 June;18(1):66-69. 
Published online 2012 July 17
Copyright ⓒ 2010 Soonchunhyang Medical Science
Patient with Malignant Granular Cell Tumor Treated with Sunitinib Malate
Su Jin Lee, Ji Hyun Kim, Hyun Wook Cho, Gyeong Jae Na, Han Jo Kim, Sang Byung Bae, Kyu Taek Lee
Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea
Corresponding Author: Han Jo Kim , Tel: +82-41-570-3693 , Fax: +82+41-574-5762 , Email: hzmd@schmc.ac.kr
ABSTRACT
Malignant granular cell tumors (MGST) are extremely rare, high-grade sarcoma of schwann cell origin. They often metastasize and are associated with short survival. We described a patient with recurred MGST after wide marginal excision followed by chemotherapy. The histologic findings revealed relapsed MGST containing rich vascular structure. The patient was treated with sunitinib malate (50 mg/day) for three weeks. Because sunitinib malate has a potent antiangiogenic property, we surmised that it might be effective against this type of malignancy. However, he died due to progression of tumor after six weeks. Here, we report it along with the corresponding literature.
Keywords: Malignant; Granular cell tumor; Sunitinib
서 론
과립상 세포종은 1926년 Abrikossoff  [1] 에 의해 처음 보고되었 으며, 드문 연부조직 양성 종양이다. 주로 혀, 피부, 소화기, 호흡기 등에 호발하며 그 기원은 Schwann세포에서 발생하는 것으로 알려 져 있다 [2] . 악성 과립상 세포종은 전체 과립상 세포종의 1–2%를 차 지하며 1945년 Ravich 등 [3] 이 최초로 보고하였다. 현재 40여 증례 가 보고되었으며 국내에서는 3개의 증례가 보고되었다 [4,5] . 치료 는 수술적 절제가 우선적으로 시행되며, 복합항암화학요법 및 방사 선요법도 시행하지만 예후는 좋지 않다. 저자들은 발목에 발생한 악성 과립상 세포종을 진단받은 환자에서 광범위 절제, 방사선치료 및 sunitinib malate를 포함한 항암화학요법에도 빠르게 진행하는 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
36세 남자가 5개월 전부터 발생한 허리 통증을 주소로 내원하였 다. 환자는 3년 전 오른쪽 발목에 4×4 cm의 종괴가 촉지되어 타 병 원에서 절제술을 시행 후 악성 과립상 세포종을 진단받았다. 1년간 경과 관찰 중 오른쪽 사타구니와 슬와부 림프절에 재발하여 임파 선절제술을 시행 받았다.
이학적 소견으로 활력 징후는 혈압 110/70 mmHg, 맥박 70회/분, 체온 36.7°C, 호흡수 14회/분이었고, 급성 병색 소견은 없었다. 두경 부 진찰에서 임파선종대는 없었고, 흉부 청진에서 양폐 하엽의 호 흡음은 약간 감소되어 있었다. 복부 진찰에서 압통이나 간비종대 소견 보이지 않았다. 오른쪽 다리 가쪽에 1×2 cm 크기의 단단하 고 압통이 없으며, 주위 조직에 고정된 종괴가 만져졌다 (Fig.1) . 말초혈액검사에서 백혈구 6,830/mm3, 혈색소 13.3 g/dL, 혈소판 236,000/mm3이었고, 혈청생화학검사에서 총단백 6.7 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, 총빌리루빈 0.5 mg/dL, alkaline phosphatase 139 IU/L, aspartate aminotransferase 55 IU/L, alanine aminotransferase 37 IU/L이었으며, lactic dehydrogenase 2,295 IU/L이었다.

단순 흉부 X-선 사진에서 양측 폐 하부 부종 및 흉수가 관찰되었으며, 심장비대가 보였다 (Fig.2) . 흉부 전산화단층촬영에서는 양폐문부에 전이성 림프절 종대와 다량의 심낭 삼출이 관찰되었고 흉막 삼출과 다수의 간 전이성 병변도 관찰되었다(Fig. 3A, B).
오른쪽 다리 가쪽에서 시행한 조직검사에서 판상 혹은 둥지형태로 배열된 풍부한 호산성 세포질을 가진 둥글거나 다각형의 세포가 관찰되었다. 이런 다형성의 세포는 커다란 핵소체를 포함하고 심한 핵 다형성, 과 염색성 및 높은 핵대세포질의 비를 보였으며, 풍부하고 거친 과립상 세포질을 나타냈다 (Fig. 4A) . 유사분열상이나 괴사는 생검된 조직 내에서 관찰되지 않았다. 면역조직화학염색에서 종양세포들은 S-100단백 (Fig. 4B)  및 CD34항원( (Fig.4) C)에 양성이었으나, c-kit, smooth muscle actin 등에는 음성이었다. Ki-67단백에 대한 면역조직화학염색에서 10 % 반응하였다.

오른쪽 다리 가쪽의 병변에 광범위 변연부 종괴절제술 시행 받고, 생검결과에서 악성 과립상 세포종의 재발이 확인되었다. 재발 병변 부위 확인을 위해 시행한 흉부 전산화단층촬영 및 뼈 스캔에서 폐, 간, 척추, 오른쪽 종아리 부위에서 재발성 병변이 관찰되었다(Figs. 3, 5). Cyclophosphamide, epirubicin, dacarbazine 및 vincristin을 이용한 복합항암화학요법과 요추 부위의 고식적 방사선치료를 시행하였다. 2개월간의 치료 후 시행한 반응평가에서 악화소견이 관찰되었다. 현재까지 알려진 표준 항암치료가 없는 드문 암종이고, 시행된 면역조직화학검사에서 혈관내피세포에 발현하는 CD34가 강하게 염색되어 다표적 치료제이면서 암 신생혈관 생성을 억제하는 sunitinib malate가 효과가 있을 것이라 생각하였다. 환자는 sunitinib malate를 하루 50 mg씩 3주간 복용 후 5주째 병변에서 조직검사를 다시 시행하였다. 생검조직에서 과혈관성은 감소하였으나( (Fig.4) C, D), 6주째 병의 진행으로 사망하였다.
고 찰
악성 과립상 세포종은 1945년 Ravich 등 [3] 이 방광을 침범한 증례를 보고한 후에 알려졌으며 전체 과립상 세포종의 1–2%를 차지한다. 전 세계적으로 40여 증례가 보고되었으며, 국내에서도 3개의 보고만이 있는 매우 드문 질환이다. 적은 발생 빈도로 악성 과립상 세포종의 보고는 진단에 대한 것이 대부분이며 치료 및 예후에 대한 연구가 적다.

악성 과립상 세포종을 진단하기 위해서는 주위 림프절이나 원격 전이가 있는 경우에 한해서 정해야 한다는 주장도 있지만 [6] , 일부에서는 전이가 없는 증례가 보고된 경우도 있다 [7] . 따라서 Fanburg-Smith 등 [2] 은 6가지 조직학적 기준 중 3가지 이상의 조건을 만족할 경우 악성으로 정의하였고, 2개 이하의 조건에 해당할 경우를 비정형으로 만족하는 기준이 없거나 국소적인 핵 다형성만 관찰되는 경우를 양성으로 정의하였다. 여기서 6가지 기준은 괴사, 방추형의 종양세포, 뚜렷한 핵소체를 포함한 소포성의 핵, 핵 다형성, 높은 핵대세포질 비, 유사분열 수의 증가(>2/10 high power fields)이다.
본 증례는 위의 기준 중 뚜렷한 핵소체를 포함한 소포성의 핵, 핵 다형성, 방추형의 종양세포, 높은 핵대세포질의 비의 네 가지 기준을 만족하였기에 조직학적으로 악성으로 판단되었다. 또한 핵의 증식 표지자와 관련된 표지자 중 P53과 Ki-67에 대한 면역염색을 통해 악성을 예측하려는 연구도 시행했다. P53단백에 대한 면역염색에서 양성 과립상 세포종은 모두 음성이었으나 악성은 68%에서 면역염색에 양성 반응을 보인 세포가 50% 이상이었다. Ki-67의 경우도 악성 과립상 세포종의 증례 중 56%에서 10–50% 정도의 세포가 양성으로 표현되었다 [2] .
Fanburg-Smith의 연구에서 악성 과립상 세포가 면역조직화학검사에서 vimentin, S-100 단백 및 neuron-specific enolase에 양성을 보여 신경초세포 기원의 종양임을 나타내었는데, 본 증례의 경우에서도 vimentin 및 S-100단백에 양성 소견을 보였다 [2] .

하지만 이런 조직학적 진단기준에서 양성이라 하더라고 악성 가능성이 있는 병변을 간과하지 않도록 임상적 부분에 대한 고려도 동시에 이루어져야 한다. 임상적 측면에서 양성과 악성 과립상 세포종은 둘 다 고령의 여성에서 호발하고, 주로 아프리카계-아메리카인에게 발생한다는 점은 유사하지만 [8] , 종양의 발생 연령이 악성의 경우 48세로 양성의 평균 연령인 32세에 비해 고령이며, 호발 부위도 양성의 경우 두경부 특히, 혀에 호발하며 악성은 주로 하지에 발생하는 것으로 알려져 있다 [9] . 악성과 양성 모두 크기는 다양하나 악성의 경우는 평균 8 cm로 4 cm 이상일 경우 악성을 의심해야 한다 [10] . 본 증례의 경우 발생 부위는 악성의 임상적 특성에 해당하지만, 연령과 환자의 성별은 일치하지 않았다.

악성 과립상 세포종의 치료는 많은 연구가 이루어지지는 않았지만 현재까지 최선의 치료는 외과적인 광범위 절제술로 여겨지고 있다. 하지만, 수술적 치료를 받았던 환자에서도 예후는 좋지 않다. Tsuchida 등 [9] 의 보고에 따르면 수술적 절제술을 받은 환자군에서도 50% 정도가 사망하였으며, Jardines 등 [6] 의 추적 관찰연구에서도 수술적 제거 후 70%에서 재발하였고 65%의 환자가 진단 후 2년 6개월 내에 사망하였다고 하였다. 외과적 절제 후에도 높은 재발률로 인한 사망이 보고되어 방사선치료 및 항암화학요법 등이 시행되지만 효과는 만족스럽지 못했다. 단독 혹은 복합항암화학요법의 경우 반응률은 20% 미만이며, 3년 중앙 생존율은 39% 정도로 알려져 있다 [2] .

본 증례의 경우에도 원발 병소, 재발 및 전이 병변에 광범위 절제술, 방사선 및 항암화학요법을 시행하였으나, 병의 진행으로 3년 3개월 만에 사망하였다. 드문 악성 질환으로 표준화된 항암화학요법이 없고, 조직검사에서 혈관내피세포에 대한 CD34항원의 발현이 강하여, 암 신생혈관생성 억제제인 sunitinib malate를 사용하였다. 치료 후 조직에서 혈관생성의 억제는 확인이 되었으나 환자는 병의 진행으로 사망하였다. 악성 과립상 세포종의 암 발생과정에 대한 연구는 없지만, 신생혈관의 생성 외 다른 여러 가지 신호전달경로가 있을 것으로 추측된다. 향후 악성 과립상 세포종의 발생기전에 대한 연구 및 치료에 대한 임상 시험이 필요하겠다.
FIGURES
Fig.1 Fig.1
The finding of the lesion on right leg. In the lateral border of the right lower leg, there is a hard, fixed, irregular, non-tender mass that measured about 1×2 cm.
Fig.2 Fig.2
Chest radiograph of the patient. Chest radiograph shows pulmonary edema and pleural effusion in bilateral lower-lobe with cardiomegaly.
Fig.3 Fig.3
Computed tomography (CT) image of the patient. Chest CT scan shows multiple enlarged lymph nodes in both hilar area and large amount of pericardial effusion (A). Both pleural effusion and multiple liver metastases were seen (B).
Fig.4 Fig.4
Microscopic findings. Excisional biopsy of right popliteal lymph node. (A) The tumor cells have pleomorphic vesicular nuclei with prominant nucleoli and abundant coarsely granular cytoplasm (H&E, ×400). (B) The tumor cells are immunoreactive with S-100 protein (immunohistochemical stain of S-100 protein, ×200) and (C) have rich expression of CD 34 (immunohistological stain of CD 34, ×40) before treated with sunitinib malate. (D) A repeated immunohistochemical stain treated with sunitinib later shows much decreased expression of CD34 in the tumor cells (immunohistological stain of CD 34, ×40).
Fig.5 Fig.5
Whole body bone scan image of the patient. Whole body bone scan demonstrates focal accumulation of radiotracer in left shoulder, sternum, both ribs, whole spines, pelvic bones, left femur, and left distal tibia.
 
REFERENCE
1. Abrikossoff A. Über Myome, ausgehend von der quergestreiften willkürlichen Muskulatur. Virchows Arch Pathol Anat 1926;260:215-33.
2. Fanburg-Smith JC, Meis-Kindblom JM, Fante R, Kindblom LG. Malignant granular cell tumor of soft tissue: diagnostic criteria and clinicopathologic correlation. Am J Surg Pathol 1998;22:779-94.
3. Ravich A, Stout AP, Ravich RA. Malignant granular cell myoblastoma involving the urinary bladder. Ann Surg 1945;121:361-72.
4. Chung JH, Lee JH, Nam JH, Choi C, Lee MC. Malignant granular cell tumor of the shoulder: a case report. Korean J Pathol 2000;34:475-9.
5. Yoo KW, Yoo GH, Cho KR. Infiltrating orbital granular cell tumor: a case report. J Korean Ophthalmol Soc 1990;31:87-91.
6. Jardines L, Cheung L, LiVolsi V, Hendrickson S, Brooks JJ. Malignant granular cell tumors: report of a case and review of the literature. Surgery 1994;116:49-54.
7. Gokaslan ST, Terzakis JA, Santagada EA. Malignant granular cell tumor. J Cutan Pathol 1994;21:263-70.
8. Enzinger FM, Weiss SW. Granular cell tumor. In: Enzinger FM, Weiss SW, Goldblum JR, editors. Soft tissue tumor. 4th ed. St. Louis (MO): Mosby; 2001. p. 1178-206.
9. Tsuchida T, Okada K, Itoi E, Sato T, Sato K. Intramuscular malignant granular cell tumor. Skeletal Radiol 1997;26:116-21.
10. Lack EE, Worsham GF, Callihan MD, Crawford BE, Klappenbach S, Rowden G, et al. Granular cell tumor: a clinicopathologic study of 110 patients. J Surg Oncol 1980;13:301-16.
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