Limbic encephalitis (LE) is characterized by rapid development of impaired cognitive function, seizure and psychiatric symptoms. Brain 18fluoro labelled deoxyglucose (18FDG)-positron emission tomography (PET) typically showed glucose hypermetabolism in the temporomesial region in the acute stage. Although several studies about brain 18FDG-PET in LE have been reported, serial 18FDG-PET findings during the course of the disease are limited. The purpose of this study is to analyze serial 18FDGPET findings in LE and to compare them with the results of neuropsychological test.
We studied prospectively two patients diagnosed as LE using clinical criteria. They underwent serial brain magnetic resonance imaging (MRI) and 18FDG-PET scans. They also received detailed neuropsychological tests.
Initial 18FDG-PET presented glucose hypermetabolism in unilateral temporomesial region without obvious abnormalities in brain MRI. Follow-up 18FDG-PET images obtained three month later displayed hypometabolism in both temporomesial region. Correspondingly, neuropsychological studies revealed prominent visuospatial and verbal memory deficits.
The initial 18FDG-PET was very sensitive in visualizing the disease process compared with MRI and suggesting more markedly functional impairment than structural damage in early stage of LE. This was well correlated with cognitive dysfunction measured by neuropsychological test such as anterograde episodic memory loss involving both verbal and non-verbal materials.
변연뇌염은 단기 기억력장애와 지남력장애, 뇌전증 및 행동변화가 주증상으로, 수일 혹은 수주에 걸쳐서 빠르게 진행하며, 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)에서 내측측두엽의 부종과 함께 액체감쇠역전회복(fluid attenuated inversion recovery)영상에서 신호 강도의 증가를 보인다[
2009년 9월부터 2011년 12월까지 신경과를 방문한 환자 중 Graus 등[
대상군을 질환의 경과에 따라 급성기와 안정기로 분류하여 각 시기마다 뇌 MRI와 18FDG-PET을 시행하였다. 급성기 검사는 입원 후 1주 이내 시행되었고, 안정기는 입원 후 3개월로 정의하였다. 40세 남자 환자(patient 1)는 응급실 내원 당시 급성 뇌병변의 감별진단을 위하여 급성기 뇌 전산화단층촬영(computed tomography, CT)이 시행되었고, 81세 환자(patient 2)는 개인적인 문제로 인하여 3개월 후 추적 뇌 MRI 검사를 시행하지 못하였다. MRI는 1.5-Telsa MRI scanner (Signa HDxt; GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)를 사용하였다. 18FDG-PET 영상은 이중검출기(dual head detector)가 장착된 장비(Biograph2, Simens, Germany)를 이용하였다. MRI 검사는 해당 기관의 영상의학과 전문의 1인이 환자에 대한 임상정보 없이 판독한 결과에 따르고, 18FDG-PET은 MRI의 경우와 동일한 조건하에서 핵의학과 전문의 1인이 판독하였다. 또한 모든 검사는 3명의 신경과 전문의가 추가 검토하였다.
대상군을 질환의 경과에 따라 급성기와 안정기로 분류하여 각 시기마다 자세한 신경심리검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery [SNSB] Korean version of Rey-Kim memory test)를 실시하였다. 모든 신경심리검사는 구조적, 기능적 뇌영상의 결과를 반영하고 결과를 비교할 수 있도록 뇌 MRI와 18FDG-PET을 시행한 시기로부터 1주 내에 시행하였다. 동일한 한 명의 검사자에 의하여 대상군의 모든 신경심리검사가 실시되었다. 검사 항목으로는 주의력(digit span), 언어 및 관련 기능(스스로 말하기, 알아듣기, 따라말하기, 이름대기, 쓰기, 읽기, 계산, 좌우 지남력, 신체부위인지검사, 그리고 실행증검사), 시공간능력(오각형 겹쳐 그리기, 레이-복합도형), 언어적 기억력(서울언어학습검사 중 즉각회상, 지연회상, 재인검사), 비언어적 기억력(레이-복합도형에 대한 즉각회상, 지연회상, 재인검사), 전두엽기능(contrasting program, go-no-go test, fistedge-palm, alternating hand movement, alternating square & triangle, Luria loop, controlled oral word association test, Koreancolor word stroop test)을 포함하였다. 언어 검사 중 자세한 이름대기검사를 위해 Korean version of Boston naming test를 사용하였다. 이외에 한국형 간이신경검사(Korean version of mini-mental state examination)와 global deterioration scale을 이용하여 전반적인 인지기능을 평가하였고, 우울증 여부를 확인하기 위하여 한국판 노인 우울증 척도(geriatric depression scale-K)를 사용하였다. 한국형 간이신경검사를 비롯한 모든 신경심리검사결과는 나이와 연령 및 학력을 보정한 국내 기준을 사용하여 정상과 비정상적인 환자 수를 산출하여 비교 분석하였다[
2명의 환자는 모두 급성으로 발병하였고, 빠르게 진행하는 기억장애를 주증상으로 내원하였다. 단기 기억장애가 현저한 양상이었고 지남력장애와 이름대기장애가 동반되었다. 40세 남자 환자(patient 1)는 밤에도 잠을 자지 않고 안절부절못하는 격정성 행동장애가 관찰되었으며, 81세 남자 환자(patient 2)는 기억력장애와 함께 작화증을 보였으나 환각과 망상은 없었다. 2명의 환자는 1주 이내 갑자기 발생하였다가 수초 혹은 수분 내로 호전되는 사지의 간헐적인 근경련을 시사하는 증상이 있었으나 내원 당시에는 관찰되지 않았다. 내원 당시 신체징후는 정상이었고, 신체검사와 신경학적 검사는 모두 정상이었다. 감별 진단을 위한 뇌척수액검사 중 2명의 환자에서 공통적으로 경미한 단백질 상승소견이 관찰되었으나 단순 헤르페스바이러스를 비롯한 엡스타인-바바이러스(Epstein-Barr virus), 수두대상포진바이러스에 대한 항체와 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)검사는 음성이었고, 일본뇌염바이러스와 인간헤르페스바이러스-6 (human herpes virus-6)에 대한 평가는 여건상 시행하지 않았다. 혈액검사와 일반화학검사 및 요검사는 모두 정상이었으며, 흉부 및 복부 단순방사선촬영에서 특이소견은 없었다. 또한 항핵항체, 항갑상선미세소체항체, 갑상선 글로불린항체는 음성이었다.
초기 헤르페스뇌염의 가능성이 충분히 배제되지 않았기 때문에 2주 동안 acyclovir를 정주 치료를 시행하였다. 항바이러스제 치료중에도 임상증상의 호전이 없어서 고용량 스테로이드를 정맥 투여하였고, 이후 경구 스테로이드 치료를 지속적으로 유지하였다. 내원 1주 후 시행된 추적 뇌척수액검사에서도 경미한 단백질 상승소견은 지속되었으나, 헤르페스 PCR 검사는 음성이었다(
대상군에서 T1- 및 T2-강조영상과 gadolinium으로 조영하여 촬영한 T1-강조영상을 포함한 급성기 뇌 MRI에서 이상소견은 관찰되지 않았다. 81세 남자 환자(patient 2)에서 경미한 허혈성 뇌손상과 전반적인 대뇌피질의 위축이 경미한 정도로 관찰되었으나 연령 및 고혈압의 병력을 고려할 때 현재의 증상과 의미 있는 관련성은 없는 것으로 판단하였다. 급성기 18FDG-PET 검사결과 해마를 포함한 우측 내측 측두엽의 현저한 당 대사증가(glucose hypermetabolism)가 환자 2명에서 공통적으로 관찰되었다(
2명의 변연뇌염 환자들의 신경심리검사결과를 나이, 연령 및 학력을 보정한 국내 정상 기준을 적용한 후 판독하였다. 다만 국내 정상 기준치에 대한 자료부족으로 인하여 40세 환자(patient 1)는 55세, 81세 환자(patient 2)는 80세에 대한 표준인지기능 기준치와 비교하였기 때문에 정확한 인지기능 평가에 오류가 있을 가능성이 있었다. 대상군은 급성기에 공통적으로 지남력장애와 함께 언어영역과 시공간영역에 대한 심각한 기억장애가 관찰되었고, 이름대기장애가 동반되었으며, 경미한 전두엽기능장애가 관찰되었다. 그 외 주의력과 말하기, 이해하기와 쓰기와 같은 언어기능과 레이-복잡도형베끼기로 확인한 시공간능력은 정상 범위였다. 다만 40세 남자환자에서는 우울증 척도가 24점으로 높게 측정되었고 검사 도중 심하게 불안해하고 초조해하는 증상이 관찰된 반면, 81세 남자에서는 기억력장애와 함께 심한 작화증이 관찰되었다. 3개월 후 추적검사결과를 급성기 검사소견과 비교할 때 전두엽 및 실행기능을 반영하는 검사에서 오류가 더 많이 관찰되었으나, 언어영역 및 시공간영역에서의 기억력장애를 포함한 기타 영역에서의 인지기능에서 의미 있는 변화는 없었다(
본 연구의 대상 환자에서 헤르페스 뇌염의 가능성을 시사하는 증상은 관찰되지 않았으나 진단 시 급성기 헤르페스 뇌염의 가능성을 충분히 배제할 수 없었기 때문에 항바이러스제 투여를 시작하였다. 항바이러스제의 투여 후에도 증상의 호전은 없었으며, 치료 도중 반복해서 시행한 뇌척수액검사에서 헤르페스 PCR 검사는 모두 음성으로 확인되었다. 이후 자가면역성 변연뇌염의 가능성을 고려하여 시작한 고용량 스테로이드 투여에도 증상 호전은 없었으며, 스테로이드 경구 투여와 함께 azathioprine을 같이 투여하였으나 증상 호전은 없었다. 일반적으로 신생물딸림 신경학적 증후군(paraneoplastic neurological syndrome)의 치료를 시행한 환자들의 수가 적고, 동반된 항암치료를 시행 받고 있는 경우가 많기 때문에 신생물딸림 신경학적 증후군의 다수에서 면역억제치료의 효과는 불분명하다[
변연뇌염의 초기 진단이 어려운 다른 이유는 주증상인 기억장애, 뇌전증 및 이상행동과 의식변화만으로 다른 질환과 감별하기 어렵다는 것이다. 상대적으로 젊은 연령에서 측두엽 뇌전증과 정신장애, 신경매독과 같은 치료 가능한 치매를 감별해야 하며, 고령의 환자에서 대사성 질환이나 약물중독 등으로 인한 치매나 알츠하이머병과 같은 질환과 오진되는 경우가 많이 보고되어 있다[
일단 전형적인 변연뇌염에서 헤르페스와 같은 감염성 원인이 배제되었다면, 자가면역성 원인의 가능성이 높다고 판단할 수 있다. 일반적으로 자가면역성 원인에서 신생물딸림 신경학적 증후군이 가장 많이 알려져 있었다. 그러나 최근 면역조직학적 연구의 발달과 함께 종양과 관련이 없이 변연계를 선택적으로 침범하는 다양한 자가항체들이 발견되었다. Voltage-gated potassium channel antibody [
다양한 자가항체의 발견은 일반적으로 신생물딸림 신경학적 증후군으로만 알려져 있었던 변연뇌염의 스펙트럼에 큰 변화를 가져오게 되었다. 자가항체가 변연계 뇌염을 분류하는 핵심으로 부상하였고 이에 따른 새로운 분류방법이 제시되고 있다. 이와 같이 자가항체의 특징을 중심으로 분류를 시도하는 경우 세포 내 항원에 대한 항체군과 세포형질막 항원에 대한 항체군으로 크게 나누어 볼 수 있고, 또한 혈청음성군(seronegative group)으로 추가될 수 있다. 이러한 분류와 자가항체를 통한 접근법은 향후 변연뇌염의 치료와 예후의 평가에 도움을 줄 것으로 예측되고 있다.
자가항체가 변연계를 선택적으로 침범하는 기전은 충분히 확인되지 않았다. 또한 자가항체에 따른 임상증상의 차이와 구조적 및 기능적 뇌영상의 차이는 충분히 연구되지 않은 실정이다. 따라서 환자의 증상을 반영할 수 있는 기능적 뇌영상과 함께 표준화된 신경심리검사를 시행하여 인지기능이상의 양상을 구체화하는 것이 자가면역성 변연뇌염의 임상진단에 도움이 될 것으로 생각한다. 따라서 본 연구는 변연뇌염 환자 2명에서 전향적으로 18FDG-PET을 이용한 기능적 뇌영상검사와 함께 SNSB를 이용한 자세한 신경심리검사를 시행하여 각각의 결과를 비교하였다. 본 연구에서와 같이 뇌척수액검사에서 경미한 단백질 상승 이외에 특이소견이 없으며 CT와 MRI를 비롯한 구조적 뇌영상검사에서 변연계의 이상이 확인되지 않은 경우 초기 진단이 매우 어려울 수 있다. 따라서 이와 같은 경우 18FDG-PET에서 급성기 변연계의 기능이상을 확인할 수 있다면 신속한 진단에 큰 도움이 된다.
환자 2명은 공통적으로 우측 내측 측두엽의 당 대사항진소견이 관찰되었는데, 이에 대한 해석에는 아직까지 논란이 많다. 우선 측두엽의 대사항진은 측두엽에서 기원한 뇌전증성 활동(epileptic activity)이나 비경련성 발작 등으로 인한 일시적인 변화로 판단되며 정작 변연계의 염증과는 관련이 없다는 견해가 많다[
급성기 MRI에서 변연계 병변이 확인되고, 동시에 gadolinum 조영 증강이 관찰되는 것은 면역억제제를 비롯한 약물치료에 효과적으로 반응할 수 있는 가능성을 반영하는 것으로 알려져 있다[
3개월 후 시행한 추적 18FDG-PET 검사에서 대상군 모두 양측 내측 측두엽의 심한 대사저하와 관련된 보고는 현재까지 드물다. 본 연구에서 동일한 시기에 추적 시행한 신경심리검사결과 언어영역과 시공간영역의 기억장애에서 의미 있는 변화는 관찰되지 않았으나 급성기보다 다소 악화된 전두엽 기능장애가 관찰되었다. 이러한 인지기능장애를 직접적으로 반영하는 대뇌피질부의 대사이상은 관찰되지 않았으나 양측 내측 측두엽의 기능저하와 전두엽 기능저하의 관련성이 보고된 연구결과가 알려져 있는바[
본 연구의 제한점은 변연뇌염의 원인이 명확하게 밝혀지지 않았고, 자가항체검사를 시행하지 않아 특정한 원인을 가진 변연뇌염환자군에서 본 연구의 결과를 동일하게 적용하기에는 무리가 있을 수 있다. 그러나 실제 변연뇌염의 발생 빈도가 높지 않으며, 초기 진단이 어려울 수 있기 때문에 18FDG-PET과 같은 기능적 뇌영상을 이용한 연구는 현재까지 대개 증례보고의 수준에 그치는 경우가 많았다. 특히 질환의 경과에 따라 추적검사를 시행한 경우는 매우 드물고 국내 보고 또한 없다. 이러한 점에서 본 연구의 의미가 있을 것으로 생각하며 향후 좀 더 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요하다.
The first magnetic resonance imaging (MRI: axial fluid attenuated inversion recovery and coronal T2-weighted image) taken from a 40-year-old man (A) showed no evident abnormality. However 18fluoro labelled deoxyglucose (18FDG)-positron emission tomography (PET) revealed glucose hypermetabolism in the right temporomesial region. Three month later (B) MRI demonstrates signs of bilateral hippocampal atrophy with reduced volume of head and body. Correspondingly, the glucose hypermetabolism on 18FDG-PET in the right temporomesial region has disappeared, while glucose hypometabolism is visible in both temporomesial region.
Magnetic resonance imaging (MRI) and 18fluoro labelled deoxyglucose (18FDG)-positron emission tomography (PET) images of a 81-year-old man. (A) The initial MRI showed no abnormality, whereas FDG-PET presented glucose hypermetabolism in the right temporomesial region. Follow-up FDG-PET scans obtained three month later (B) demonstrated prominent glucose hypometabolism in both temporomesial region.
Results of cerebrospinal fluid profiles
Variable | Patient 1 |
Patient 2 |
Reference range | ||
---|---|---|---|---|---|
Initial | About 7 days later | Initial | About 7 days later | ||
Color | Colorless | Colorless | Colorless | Colorless | Colorless |
Turbidity | Clear | Clear | Clear | Clear | Clear |
Xanthochromia | None | None | None | None | None |
Red blood cell | 0 | 0 | 0 | 0 | None |
White blood cell | 5 | 2 | 2 | 3 | 0-5 (/mm3) |
Protein | 69.2 | 64.8 | 62.6 | 67.2 | 15-45 (mg/dL) |
Glucose | 61.0 (60%) | 64.4 (62%) | 65.4 (63%) | 68.2 (65%) | 50-80 (mg/dL) |
Herpes simplex virus DNA on PCR testing | Negative | Negative | Negative | Negative | Negative |
Tuberculosis DNA on PCR testing | Negative | Negative | Negative | Negative | Negative |
PCR, polymerase chain reaction.
Results of neuropsychologic test
Patient 1 |
Patient 2 |
|||
---|---|---|---|---|
Acute | 3-mo later | Acute | 3-mo later | |
K-MMSE | ||||
Orientation to time | 0 |
1 |
0 |
1 |
Orientation to place | 0 |
3 |
3 |
4 |
Registration | 3 | 3 | 3 | 3 |
Serial 7 | 4 | 5 | 4 | 5 |
3 word recall | 0 |
0 |
0 |
0 |
Language | 8 | 8 | 8 | 8 |
Interlocking pentagon | 1 | 1 | 1 | 1 |
Total score | 17 |
21 |
19 |
22 |
SNSB | ||||
Attention | ||||
Digit span: forward/backward | 7/3 | 8/4 | 8/4 | 7/4 |
Language and related function | N | N | N | N |
Naming (K-Boston naming test) | 18 |
37 |
39 |
42 |
Calculation (+/-/*/+) | 3/3/3/3 | 3/3/3/3 | 3/3/3/3 | 3/3/3/3 |
Praxis | N | N | N | N |
Visuospatial function | ||||
Ray figure copy | 33 | 35 | 31 | 32 |
Memory | ||||
SVLT (Seoul-verbal learning test) | ||||
1st/2nd/3rd trial/ total | 1/0/0/1 |
2/3/4/9 |
2/3/4/9 |
2/2/4/8 |
20-min delayed recall | 0 |
0 |
0 |
0 |
Recognition score | NA | NA | 13 |
12 |
Ray figure | ||||
Immediate recall | 0 |
0 |
3 |
2 |
20-min delayed recall | 0 |
0 |
0 |
0 |
Recognition score | NA | NA | 12 |
12 |
Frontal/executive function | ||||
Contrasting program | 16 |
15 |
15 |
12 |
Go-no-go test | 18 |
15 |
19 | 5 |
Fist-edge-palm test | N | Ab | N | Ab |
Semantic word fluency | ||||
Animal/supermarket items | 12/5 |
10/4 |
12/5 |
15/4 |
Phonemic word fluency | ||||
ㄱ/ㅇ/ㅅ/total | NA | NA | 13 |
NA |
Stroop test | ||||
Letter reading | NA | 112 | 112 | 110 |
Color reading | NA | 49 |
19 |
57 |
N, normal findings; Ab, abnormal findings; NA, not assessed.
< 16% tile.