Lamivudine (LAM) is the first nucleoside analog approved for chronic hepatitis B (CHB) patients, but acquired mutation of the reverse transcriptase of the virus during long-term therapy is limiting its use. Adeforvir dipivoxil (ADV) add-on therapy with ongoing LAM use has been a standard therapy for LAM resistance. The aim of this study was to explore the predictive factors associated with delayed virologic response at 12 months in patients who could not achieved initial virologic response (IVR) of add-on therapy.
One hundred and ninety three LAM-resistant CHB patients who had been on ADV add-on therapy with LAM and were not achieved IVR at 6 months were enrolled. They were classified into delayed viral response (DVR) group and non-DVR group, according to delayed viral response (VR) at 12 months of add-on therapy. Clinical factors predicting delayed VR at 12 months of add-on therapy were evaluated.
DVR rate was 20.7% (n= 40) at 12 months after the add-on treatment. Female (adjusted odds ratio, 3.463; P= 0.002), lower hepatitis B virus (HBV) DNA at baseline (< 7.0 log copies/mL/ ≥ 7.0 log copies/mL; adjusted odds ratio, 0.369; P= 0.012), and negative HBeAg at baseline (adjusted odds ratio, 0.332; P= 0.034) were significant independent factors predicting DVR after 12 months of treatment.
In LAM-resistant CHB patients with ADV add-on therapy, although there was no IVR after 6 months treatment, we could consider maintenance of treatment if patient is female, lower HBV DNA state, or HBeAg negative state at the time of starting add-on therapy.
경구용 뉴클레오시드 유사체인 라미부딘(lamivudine)은 만성 B형 간염 환자에서 승인된 첫 번째 뉴클레오시드 유사체로서 효과적인 치료제로 사용되어 왔으나, 장기간 투여 시 hepatitis B virus(HBV) DNA 중합효소에 돌연변이가 출현하여 약제 감수성 감소에 의한 바이러스 돌파현상 및 임상소견 악화를 초래하는 문제가 있다[
이러한 아데포비어 병합요법에서도 바이러스 내성이 발생하고, 충분한 바이러스 반응을 보이지 않는 경우가 있어, 아데포비어 병합요법의 바이러스 반응에 영향을 미치는 인자에 대한 연구들이 진행되었다. 낮은 HBV DNA와 높은 기저 alanine aminotransferase(ALT)를 보일 경우 바이러스 반응이 좋다고 예측되었고[
그러나 비록 6개월째 조기치료 반응을 획득하지 못하더라도 치료를 유지한 군에서 좀 더 지연되어 12개월째 바이러스 반응을 획득하는 경우가 있고, 이를 예측할 수 있는 인자에 관한 연구는 많지 않다. 본 연구자들은 라미부딘 사용 중 내성이 발생하여 아데포비어를 병합 투여한 환자군 중 6개월째 HBV DNA의 음전이 없는 환자에서 12개월째 HBV DNA 음전을 예측할 수 있는 인자들을 분석하여 아데포비어 병합요법 시에 지연 바이러스 반응을 기대할 수 있는 요인에 대하여 평가하고자 한다.
본 연구는 후향적 코호트 연구로서 2007년 1월부터 2011년 6월까지 순천향대학교 부천, 서울, 천안병원에서 만성 B형 간염 환자 중 라미부딘을 투여받은 총 1,538명 중 라미부딘 내성이 발생하여 아데포비어를 병합투여하여 6개월째 초기 바이러스 반응(initial virologic response)이 없는 환자 193명을 의무기록을 통해 선별하였다. 만성 C형 간염, human immunodeficiency virus 양성, 알코 올성간질환, 약제유발성간질환, 자가면역간염이 있거나, 1년 이내에 추적 소실된 환자들은 연구대상에서 제외하였다. 환자들에게 처방된 라미부딘 용량은 하루 100 mg 1회였으며, 아데포비어는 하루 10 mg 1회 투여하였다. 초기 바이러스 반응은 6개월 병합치료 후 HBV DNA 음전 여부로 정의하였고, 지연된 바이러스 반응(delayed virologic response) 12개월까지 병합치료 후 HBV DNA 음전 여부로 정의하였다. HBV DNA는 real time polymerase chain reaction(PCR)을 통해 copies/mL의 단위로 보고하였으며, log HBV DNA copies/mL로 변환하여 자료를 분석하였고, 검출 한계 미만일 때를 음전으로 정의하였다. 라미부딘 내성의 확인은 환자의 혈청에서 분리된 HBV DNA를 PCR 후 역전사효소 부위에 대해 염기서열분석을 통해 역전사효소 204에서 ATT, GTG type 및 역전사 효소 180에서 ATG type의 돌연변이를 검출하여 M204V, M204I, M204V+L180M, M204I+L180M, M204V/I+L180M으로 분류하였다. 간경변증 환자에서 간의 대상성 유지 정도에 따라 세부 그룹으로 분류하기 위해 Child-Turcotte-Pugh score (CTP score)를 사용하였다.
초기 6개월 바이러스 반응이 없는 환자 193명을 대상으로 12개월까지 병합치료를 유지하였을 때 12개월 바이러스 반응을 획득한 군과 획득하지 못한 군으로 나누어 지연된 12개월 바이러스 반응에 영향을 미치는 인자를 조사하였다. 본 연구는 순천향대학교 임상연구심의위원회에서 승인되었다.
병합치료 6개월째 HBV DNA 양성인 환자에서 12개월째 HBV DNA 음전 여부에 따라 두 군으로 분류하여 이들의 기본적인 특성을 알아보기 위해 T-검정 및 카이제곱검정을 사용하였고, 12개월째의 HBV DNA 음전을 예측할 수 있는 요인을 알아보기 위해 단순로지스틱회귀분석 및 다중로지스틱회귀분석을 사용하였다. 통계분석은 SPSS ver. 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하였으며, 신뢰수준은 95%, P값은 0.05 미만을 통계학적으로 유의한 것으로 설정하였다.
전체 193명의 환자군의 기본적인 특성은
아데포비어 병합치료 6개월째에 초기 바이러스 반응을 획득하지 못한 193명에 대해 12개월째에 지연된 바이러스 반응을 보였던 군과 지연된 바이러스 반응을 보이지 못했던 군으로 분류하였다(
아데포비어 병합치료 6개월째에 바이러스 초기 반응을 획득하지 못하였으나 12개월째에 지연된 바이러스 반응을 예측할 수 있는 인자를 단순로지스틱회귀분석 및 다중로지스틱회귀분석을 이용하여 분석하여 교차비(odds ratio, OR) 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 P값과 함께 표시하였다(
지연 반응을 보인 40명 중에서 12명의 환자를 2013년 4월 시점까지 추적관찰이 가능하였다. 그 중 10명의 환자들은 병합치료를 유지하였으며, 간세포암종의 발생으로 간이식을 시행 받은 1명과 간세포암종의 발생으로 사망한 1명을 제외하면, 최종적으로 8명(66.7%)의 환자에서 평균 43.5개월의 관찰기간 동안 라미부딘과 아데포비어의 병합치료를 유지하면서 바이러스 돌파현상 없이 안정적인 상태를 유지하고 있다. 추적관찰기간 중 나머지 2명은 아데포비어 단독치료로 전환하였다. 지연 반응을 보인 환자군에서 추후 아데포비어 내성 발생 여부를 확인하기 위해 아데포비어 내성검사를 시행했는지 검토하였으나, 해당 검사를 시행한 예를 확인할 수 없었다.
HBV 감염으로 인한 만성간질환 및 이로 인한 사망은 전 세계적으로 그리고 HBV 감염이 만연한 한국에서도 매우 중요한 보건문제의 하나로, 항바이러스 치료는 HBV 관련 만성간질환의 진행을 늦추어 간경변증 및 간세포암종으로의 진행 및 관련된 사망을 줄이는 데 기여하고 있다.
라미부딘은 FDA에서 첫 번째로 승인된 뉴클레오시드 유사체로, 현재까지도 이미 과거에 처방한 환자들에게서 상당수 처방을 유지하고 있으며, 다른 약제에 비해 비용이 덜 들고 안정성이 확립되어있다는 장점이 있다[
라미부딘 내성에 대한 대책으로 아데포비어 또는 다른 뉴클레오티드 유사체로 전환 또는 병용하는 방법이 사용되어 왔다[
라미부딘과 아데포비어 병합요법에서 치료 반응이 적절하지 않거나 바이러스 내성이 발생하는 경우가 여전히 존재하여, 이에 대한 대책으로 치료성적을 예측할 수 있는 인자에 관한 연구 및 대안 약제에 대한 연구들이 진행되었다. 높은 HBV DNA 수치 및 병합치료 6개월째의 조기 바이러스 반응을 보일수록 치료성적이 좋아, 이를 만족하지 못하는 경우에는 대안약제로의 변경을 고려할 수 있고[
본 저자들은 6개월째 조기 바이러스 음전을 이루지 못하여도 이후 지연된 음전을 보이면서 장기적인 치료효과를 유지하였던 임상적 경험을 바탕으로, 12개월째의 지연된 바이러스 음전에 영향을 미치는 인자를 조사하였다. 이를 토대로 초기 6개월째 바이러스 음전이 되지 않아 다른 약물로 빨리 전환하기보다는, 환자별로 본 연구에서 제시한 대로 병합치료 시점의 낮은 HBV DNA 수치, HBeAg 음성 여부, 성별(여성)을 평가하여 병합 사용을 좀 더 유지하면서 바이러스 반응을 기대해 볼 수 있을 것이다. 낮은 HBV DNA 수치 및 HBeAg 음성 여부는 다른 연구들에서도 바이러스 반응의 중요한 예측인자로 보고되었는데, 이는 증식하는 바이러스의 부하가 적을수록 약제에 대한 바이러스 반응이 좋기 때문으로 사료된다[
라미부딘 내성 돌연변이의 종류가 아데포비어 병합치료성적에 영향을 미친다는 다른 연구[
본 연구는 후향적 연구로 대규모의 무작위 배정을 통한 전향적인 연구가 진행되지 못하였던 점이 아쉽다. 하지만 최근 더욱 강력한 항바이러스 효과를 가진 테노포비어를 포함한 치료전략이 라미부딘 내성을 극복하는 데 있어 아데포비어보다 효과적인 것으로 알려지고[
결론적으로, 라미부딘 내성을 보이는 만성 HBV 간염 환자에서 구원치료로 아데포비어를 병합하여 사용할 때, 환자가 여성이거나, 병합치료 시작 시점에서 HBV DNA 역가가 낮은 경우, 또는 병합치료 시작 시점의 HBeAg가 음성인 경우에는 비록 초기 6개월째에 병합치료의 반응이 좋지 않다 하더라도 12개월째에는 치료 반응을 획득할 수 있을 것으로 예측하여 치료를 유지해볼 수 있을 것으로 생각된다.
Patients who has achieved IVR at 6 months and their acquisition or failure of delayed virologic response at 12 months after ongoing combination treatment of lamivudine-adefovir for further 6 months. HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IVR, initial virologic response.
Baseline characteristics
Variable | Total (n= 193) | Delayed HBV clearance at 12 months
|
P-value | |
---|---|---|---|---|
(+) n= 40 (20.7%) | (−) n= 153 (79.3%) | |||
Age (yr) | 44.6± 11.5 | 46.1± 13.1 | 44.2± 11.1 | 0.352 |
Gender (male/female) | 139/54 (72.0/28.0) | 21/19 (52.5/47.5) | 118/35 (77.1/22.9) | 0.002 |
Liver cirrhosis | 66 (34.2) | 17 (42.5) | 49 (32.0) | 0.214 |
CTP score | ||||
5 | 44 (66.7) | 9 (52.9) | 35 (71.4) | |
6 | 10 (15.2) | 5 (29.4) | 5 (10.2) | |
7 | 8 (12.1) | 1 (5.9) | 7 (14.3) | |
8 | 3 (4.5) | 2 (11.8) | 1 (2.0) | |
9 | 1 (1.5) | 0 (0.0) | 1 (2.0) | |
CTP class | ||||
A | 54 (81.8) | 14 (82.4) | 40 (81.6) | |
B | 12 (18.2) | 3 (17.6) | 9 (18.4) | |
Duration of LAM therapy (mo) | 27.3± 17.1 | 32.0± 19.4 | 26.0± 16.3 | 0.050 |
HBV DNA at baseline (log copies/mL) | 7.1± 1.3 | 6.4± 1.5 | 7.4± 1.1 | 0.000 |
<7 | 75 (38.9) | 25 (62.5) | 50 (32.7) | 0.001 |
≥7 | 118 (61.1) | 15 (37.5) | 103 (67.3) | |
AST at baseline (IU/L) | 104.5± 149.4 | 149.1± 233.5 | 92.8± 116.4 | 0.147 |
ALT at baseline (IU/L) | 150.4± 244.1 | 227.3± 405.1 | 130.3± 176.7 | 0.147 |
HBeAg(+) at baseline | 169 (87.6) | 30 (75.0) | 139 (90.8) | 0.013 |
HBeAg(+) at 6 months | 159 (82.4) | 27 (67.5) | 132 (86.3) | 0.006 |
Reverse transcriptase mutation type | 0.207 | |||
rtM204V | 2 (1.0) | 0 (0) | 2 (1.3) | |
rtM204I | 56 (29.0) | 10 (25.0) | 46 (30.1) | |
rtM204V+rtL180M | 61 (31.6) | 16 (40.0) | 45 (29.4) | |
rtM204I+rtL180M | 46 (23.8) | 12 (30.0) | 34 (22.2) | |
rtM204V/I+rtL180M | 28 (14.5) | 2 (5.0) | 26 (17.0) |
Values are presented as mean± SD or number (%).
HBV, hepatitis B virus; CTP, Child-Turcotte-Pugh; LAM, lamivudine; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; rtM204V, methionine to valine at reverse transcriptase codon 204; rtM204I, methionine to isoleucine at reverse transcriptase codon 204; rtM204V+rtL180M, methionine to valine at reverse transcriptase codon 204 plus leucine to methionine at reverse transcriptase codon 180; rtM204I+rtL180M, methionine to isoleucine at reverse transcriptase codon 204 plus leucine to methionine at reverse transcriptase codon 180; rtM204V/I+rtL180M, methionine to valine plus methionine isoleucin at reverse transcriptase codon 204 plus leucine to methionine at reverse transcriptase codon 180.
Means statistically significant.
Univariate and multivariate logistic regression analysis about predictive factors for delayed HBV clearance at 12 months of adefovir add-on therapy with ongoing LAM therapy in LAM-resistant chronic hepatitis B patients
Predictive factors | Delayed HBV clearance at 12 months | |||
---|---|---|---|---|
| ||||
Univariate | Multivariate | |||
|
| |||
OR (95% CI) | P-value | Adjusted OR (95% CI) | P-value | |
Age (yr) (< 45/≥45) | 1.120 (0.558–2.248) | 0.750 | ||
Gender (male/female) | 3.050 (1.476–6.306) | 0.003 |
3.463 (1.579–7.595) | 0.002 |
Duration of LAM therapy (mo) (< 34/≥ 34) | 2.100 (0.997–4.424) | 0.055 | ||
Liver cirrhosis (−/+) | 1.569 (0.769–3.200) | 0.219 | ||
CTP class (A/B) | 0.952 (0.225–4.025) | 0.947 | ||
HBV DNA at baseline (log copies/mL) (< 7.0/≥ 7.0) | 0.291 (0.141–0.601) | 0.001 |
0.369 (0.170–0.802) | 0.012 |
AST at baseline (IU/L) (< 100/≥ 100) | 1.885 (0.887–4.003) | 0.099 | ||
ALT at baseline (IU/L) (< 130/≥ 130) | 1.816 (0.868–3.797) | 0.113 | ||
HBeAg(−/+) at baseline | 0.302 (0.123–0.745) | 0.009 |
0.332 (0.120–0.919) | 0.034 |
HBeAg(−/+) at 6 months | 0.330 (0.148–0.740) | 0.007 |
||
Reverse transcriptase mutation type (rt204 only/rt204+rt180) | 1.371 (0.621–3.031) | 0.435 |
HBV, hepatitis B virus; OR, odds ratio; CI, confidence interval; LAM, lamivudine; CTP, Child-Turcotte-Pugh; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; rt204, reverse transcriptase codon 204; rt108, reverse transcriptase codon 108.
Means statistically significant.