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Soonchunhyang Med Sci > Volume 21(2); 2015 > Article
면역성 혈소판감소성 자반증 환자의 비장절제술 후 반응 및 수술 전 예후평가 인자

ABSTRACT

Objective:

Splenectomy has been proposed to be the standard therapy for patients with steroid refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). This study aimed to describe valuable factors predicting the effect of splenectomy in patients with ITP.

Methods:

A total of 51 adult patients who underwent splenectomy for steroid refractory ITP were evaluated their medical records retrospectively. The response to the treatment was classified on the basis of the platelet count.

Results:

The responding group included 35 patients (68.8%), the partial-responding group included 4 patients (7.8%), and non-responding group was 12 patients (23.5%). On univariate analysis, the response of splenectomy correlated with only the intravenous immune globulin (IVIG) response (66.7%, P=0.006), but hemolysis, autoantibody, a presence of accessory spleen, the response of steroid were not significantly associated with the effect of splenectomy. On multivariate analysis, the response of IVIG and the amount of platelet transfusion were independent variables of the response of splenectomy.

Conclusion:

Patients with ITP who have good responses to IVIG are likely to have a good or favorable responses to splenectomy.

서 론

혈소판감소증은 혈소판 수가 150×103 /μL 이하로 정의되며, 그 원인은 다양하게 알려져 있다[1,2]. 면역성 혈소판감소성 자반증(immune thrombocytopenic purpura)은 자가항체 또는 면역기전에 의하여 혈소판이 파괴되는 질환으로 임상증상으로는 쉽게 멍듦, 자반, 월경과다 및 조직 내 출혈 등이 있다. 유병기간에 따라 6개월을 기준으로 급성과 만성으로 구분한다[1]. 급성의 경우 특별한 치료 없이 회복되기도 하나, 성인의 경우 대개 만성의 경과를 보여 자연 회복되는 경우는 드물다[1]. 과거 혈소판 감소의 원인이 불분명하여 특발성(idiopathic)이라 불렸으나, 최근 자가면역기전이 발병의 중요한 원인으로 밝혀져 면역성(immune) 혈소판감소성 자반증으로 명명하고 있다[3].
면역성 혈소판감소증은 혈소판의 수가 20×103/μL 이하이거나 50×103/μL 이하이면서 출혈 등의 증상을 동반하는 경우 치료가 필요하며 스테로이드를 1.5-2 mg/kg/day로 투여하면서 2-4주간 경과 관찰할 수 있으며 진단 당시 출혈이 심한 경우 면역글로불린(intravenous immune globulin)을 사용할 수 있다. 면역글로불린은 400 mg/kg/day로 5일간 사용하는 방법과 1 g/kg를 이틀간 사용하는 방법이 있으며 비장절제술(splenectomy)은 스테로이드 및 면역글로불린에 반응하지 않거나 스테로이드를 감량하면서 경과 관찰하였으나 재발하는 경우에 고려해 볼 수 있다[3,4]. 또한 B-세포에 대한 단세포항체인 rituximab을 이용한 치료가 있으나 아직까지 보험으로 인정되고 있지 않으며 최근 개발되어 사용되는 약제로 혈소판형성인자(thrombopoietin)에 작용하여 혈소판 생성을 증가시키는 약제로 대표적인 엘트롬보팍(eltrombopag), 로미플로스팀(romiplostim)같은 순응도 및 효과 측면에서 우수한 약제들이 보험등재를 기다리고 있다. 이 약제들은 모두 혈소판의 생성을 증가시킬 수 있으며 혈소판의 파괴 역시 감소시키는 효과를 가지고 있다[5].
앞서 기술한 치료법 중 비장절제술은 혈소판감소성 자반증 환자의 치료에 있어서 수년 동안 유효한 치료로 알려져 왔으나 비장절제술에 대한 결과는 다양하며 수술 후 결과를 비교적 정확히 예측할 수 있는 인자 역시 분명하지 않은 실정이다. 수술 후 면역감소로 인한 감염을 비롯한 수술 중 합병증을 고려한다면 비장절제술의 결과에 영향을 미칠 수 있는 예측인자를 선별하는 것이 불필요한 수술의 예방 및 효과적인 환자치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 예상하고 있다.
본 연구에서는 면역성 혈소판감소성 자반증 환자 중 스테로이드 및 면역글로불린에 효과가 없어 비장절제술을 시행한 환자군을 대상으로 진단 당시 환자의 여러 임상적 요인들에 대한 단변량, 다변량분석을 시행하였으며 이를 토대로 비장절제술의 효과 유무를 예측할 수 있는 예후 인자를 수술 전 평가하여 면역성 혈소판감소성 자반증의 치료 및 임상 반응평가에 적용하고자 하였다.

대상 및 방법

본 저자들은 2000년 1월부터 2014년 12월까지 스테로이드에 불응하는 면역성 혈소판감소성 자반증으로 아주대학교병원에서 비장절제술 받은 51명의 환자를 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하여 연구를 진행하였다. 종속변수로 비장절제술 후의 반응, 혈소판 수치, 절제술 후의 재발 및 관해를 설정하였고 독립변수로 환자의 기저상태 평가목록으로 성별 및 연령, 진단 당시 혈소판의 수치 및 비장의 크기를 비롯한 부비장(accessory spleen)의 존재 여부, 자가면역 항체 유무를 설정하였으며, 치료 관련 변수로 면역글로불린의 투약 여부, 스테로이드 치료 용량 및 반응, 혈소판수혈 정도, 비장절제술 반응을 분석변수로 사용하였다. 면역성 혈소판감소성 자반증 진단분류로 비장종대(splenomegaly)가 없는 혈소판감소증, 골수(bone marrow)의 거핵세포(megakaryocytes)가 정상이거나 증가를 보이는 혈소판감소증, 혈소판 감소를 일으키는 명확한 요인이 없는 혈소판감소증을 기준으로 하였다.
반응기준으로(response criteria) 완전관해(complete response)는 혈소판의 수치가 150×103/μL 이상으로 정상화되었을 때로 정의하였으며 부분관해(partial response)는 50-150×103/μL의 혈소판 수치를 보이는 경우, 불응성(non-responding)에 대해서는 수치가 증가하지 않고 50×103/μL 이하로 유지될 경우로 정의하였다. 변수들 간의 통계적인 차이를 확인하기 위해 독립표본 t검정, Pearson 카이제곱검정을 사용하였으며, 비장절제술의 반응에 대한 다양한 변수들의 영향력을 평가하기 위해 로지스틱회귀분석을 사용하였다. 모든 통계학적 분석은 IBM SPSS ver. 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 사용하였으며, P-value가 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.

결 과

본 연구에서 비장절제술을 시행 받은 총 51명의 환자 중 남자가 14명(27.5%), 여자가 37명(72.5%)이었다. 비장절제술 시행 당시 중앙 나이는 37세(범위, 19-76세)였으며, 진단 시부터 비장절제술까지 기간은 중앙 182일(범위, 7-4,312일)이었으며 추적관찰기간 중앙은 158개월(범위, 18-244개월)이었다. 8명(15.7%)의 환자가 진단 당시 용혈(hemolysis)을 동반하고 있었다. 진단 당시 혈소판 수치는 각각 비장절제술에 반응이 있었던 환자군 16.6±12.6×103/μL, 반응이 없었던 환자군 15.5±12.3×103/μL으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 비장절제술 후에 35명(68.8%)이 완전반응, 4명(7.8%)이 부분반응을 보였으며, 12명(23.5%)이 반응을 보이지 않았다. 부분반응 이상을 보인 군과 그렇지 않은 군으로 나누어, 각각의 임상적 특징 및 검사실 결과를 분석하였다(Table 1). 비장절제술에 반응을 보이지 않은 군이 반응을 보인 군에 비해서 통계적으로 유의하게 비장절제술 시 혈소판 수치가 낮으며(P= 0.025), 비장절제술 시행 전까지 수혈받은 혈소판의 양이 유의하게 많다(P= 0.026)는 것을 확인할 수 있었다. 그 밖에 다른 특성들 간에는 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).
비장절제술의 반응 유무와 관련 있는 임상적 특징 및 검사실 결과를 알아내기 위해 단변량분석을 시행하였다. 단변량분석에서 비장절제술 당시 동반질환의 유무(P=1.000)나 용혈(hemolysis)의 동반 유무(P=1.000)는 비장절제술의 반응 유무와 통계적 연관성이 없었다. 또한 자가항체인 antinuclear antibodies (P = 0.275)나 rheumatoid factor (P=1.000)의 양성 유무와 비장절제술의 반응 유무와도 연관성은 보이지 않았다. 진단 당시 또는 수술 이후에 진단된 부비장(accessory spleen)의 존재(P=1.000)나 개수(P=1.000)도 비장절제술의 반응 유무와 관련이 없었으며, 비장절제술의 수술 방법에 따른 차이(P= 0.666)도 관련이 없었다. 또한 수술 전에 스테로이드에 대한 반응 유무(P= 0.285) 역시 비장절제술 반응과 연관이 없었다. 유일하게 비장절제술의 반응 유무와 연관을 보인 인자는 수술 전에 시행한 면역글로불린 치료에 대한 반응 유무였다. 비장절제술에 반응이 있었던 환자군에서는 66.7%의 환자가 수술 전 면역글로불린치료에 대해 반응이 있었던 것과는 대조적으로 비장절제술에 반응이 없었던 환자군에서는 오직 16.7%의 환자에서만 면역글로불린 치료에 대해 반응을 보였던 것으로 나타났으며 이는 통계적으로 상당히 유의하였다(P= 0.006) (Table 2). 다변량분석을 통해서도 면역글로불린 치료에 대한 반응 유무(P = 0.009; 95% confidence interval [CI], 2.275-354.859)는 비장절제술 반응을 설명하는 독립적인 인자임을 확인하였다(Table 3). 혈소판 수혈 양(P= 0.025; 95% CI, 0.903-0.993) 또한 비장절제술 반응을 설명하는 독립적 변수였으며, 그 밖에 다른 인자들은 비장절제술 반응을 설명하는 독립적 인자가 되지 못함을 확인하였다(Table 3).

고 찰

면역성 혈소판감소성 자반증의 치료로는 스테로이드, 면역글로불린, anti-D 면역글로불린을 1차 치료로 사용할 수 있으며 스테로이드에 반응이 없거나 스테로이드를 감량하는 과정에서 재발하는 환자에게 있어서 2차 치료목적으로 비장절제술을 고려해 볼 수 있다[2,6]. 스테로이드 치료법은 대식세포가 혈소판을 식세포작용(phagocytosis)하는 것을 억제하며 자가항체의 생성 및 혈소판으로의 결합을 억제한다. 면역글로불린은 75% 정도의 반응을 보이며 작용효과가 빨라 단기간에 혈소판 수치를 상승시켜야 할 때 사용될 수 있으며 대식세포의 Fc 수용체를 차단함으로써 식세포작용을 억제하나 효과가 일시적이며 3-4주가 지남에 따라 혈소판 수치가 치료 이전으로 되돌아 갈 수 있다[7,8]. Anti-D 면역글로불린은 면역글로불린보다 투여시간이 짧고 비용이 적게 드나 anti-D 유발성 용혈 등의 부작용이 있으며 심한 용혈이 나타날 경우 신기능이상 및 폐부종 등 치명적인 경우가 발생하기도 한다[1]. 비장절제술은 자가 항체에 감작된 혈소판을 파괴하는 1차 기관인 비장을 제거하는 것이 목적이며 수술 후 빠르게는 24-48시간 이내로 혈소판의 수가 증가하기 시작하며 수술 후 10일 후에는 혈소판의 수치가 최고점에 이르게 된다. 만성 면역성 혈소판감소성 자반증 환자 중 비장절제술을 받은 환자의 66-80%가 반응이 있다고 보고되고 있으며 비장절제술 전 환자의 성별, 연령, 진단 당시의 혈소판 수치, 스테로이드에 대한 반응 정도, 진단부터 비장절제술 시행까지의 짧은 기간, 짧은 혈소판 반감기, 면역글로불린이나 anti-D에 대한 반응 등 다양한 인자들이 비장절제술의 효과를 예측할 수 있다고 제시되었으나 현재까지 널리 받아들여지는 유용한 예후인자에 대해서는 논란이 많다[4,6,9]. 본 연구에서는 본원에서 면역성 혈소판감소성 자반증을 진단받고 비장절제술을 시행한 51명의 환자를 대상으로 수술 후의 혈소판 수치를 토대로 치료 및 비장절제술의 효과에 영향을 미치는 예측인자를 설정하여 향후 임상적 치료에 적용하고자 하였다. 비장절제술 후 35명(68.8%)만이 완전반응을 보였고 4명(7.8%)이 부분반응을 보였으며, 12명(23.5%)이 반응을 보이지 않았다. 부분반응 이상을 보인 군과 반응을 보이지 않은 군을 비교하였을 때 환자의 나이 및 연령, 자가항체의 유무, 수술 전 혈소판의 수, 수술 전 스테로이드에 대한 반응 유무 등 기존에 비장절제술의 성공 여부와 관련 있다고 알려진 인자들과의 연관은 없었으며 오직 수술 전 시행한 면역글로불린 치료에 대한 반응이 좋을수록 비장절제술의 반응효과가 좋은 것으로 나타났다. Shiino 등[10]에 의하면 면역글로불린의 반응성은 비장절제술의 효과를 예측하는 데 있어서 유용한 인자라고 보고 하였으며 Law 등[9]은 30명의 혈소판감소성 자반증 환자를 대상으로 한 후향적 분석에서 면역글로불린에 반응이 저조한 9명의 환자군은 비장절제술에 효과가 없었으나 글로불린에 반응이 좋았던 21명의 환자군 중 19명이 절제술에 좋은 효과를 보였음을 기술하였다. 따라서 본 연구의 결과는 면역글로불린에 대한 반응 여부가 비장절제술의 예후를 예측한다는 기존의 연구들과 부합하며, 그 밖의 다른 인자들이 비장절제술의 예후와 연관이 없는 점 또한 후속 연구들에서 충분히 검증되지 않은 것과도 일치한다고 볼 수 있다.
비장절제술의 합병증으로는 면역글로불린 M (immunoglobulin M)의 수치 및 보체 매개 옵소닌화(complement-mediated opsonization)의 감소 등으로 피포성박테리아(encapsulated bacteria)균에 대한 저항력이 감소되어 그로 인한 패혈증을 예로 들 수 있으며 수술반응이 없었던 환자들은 효과가 좋았던 환자들에 비해 상대적으로 불필요한 위험에 노출되었다고 보고 있다[11]. 따라서 본 저자들은 면역성 혈소판감소성 자반증 환자를 치료함에 있어서 면역글로불린에 대한 반응 평가를 토대로 환자군을 수술 전에 선별하여 수술 후 결과를 예측할 수 있는 예후인자로 설정한다면 추후 약제 불응성 환자에 대한 불필요한 비장절제술 및 이에 따른 합병증을 예방할 수 있을 것으로 예상하고 있다.
비장절제술은 유효한 치료로 알려져 있음에도 불구하고 절제술에 대한 결과는 다양하며 아직까지 절제술 후의 결과를 비교적 정확히 예측할 수 있는 임상적 연구결과가 부족한 실정이다. 향후비장절제술뿐 아니라 여러 가지 면역성 혈소판감소성 자반증 치료 시 예측인자에 관한 연구가 대규모 다기관을 통해 이루어져야 할 것이다.

Table 1.
Demographics of 51 patients underwent splenectomy (N= 51)
Characteristic Total Response
P-value
+ (PLT ≥ 50,000/μL) - (PLT < 50,000/μL)
No. of patients 51 39 12
Gender (male/female) 14/37 12/27 2/10 0.471
Age (yr) 37 (19-76) 36 (19-66) 36 (25-76) 0.402
Size of spleen (cm) 11.06 ± 2.39 10.8 ± 2.1 11.7 ± 3.2 0.237
PLT at diagnosis (103/μL) 16.3 ± 12.6 16.6 ± 12.8 15.5 ± 12.3 0.800
PLT at splenectomy (103/μL) 68 ± 63.1 79.5 ± 66.0 33.3 ± 35.2 0.025
PLT at maximal response to steroid (103/μL) 96.4 ± 92.9 106.8 ± 98.3 67.8 ± 72.2 0.218
Amount of PLT transfusion prior to splenectomy (pint) 28.4 ± 28.0 21 ± 18 52 ± 41 0.026
Total dose of prednisone prior to splenectomy (mg) 3,250.5 ± 4,930.1 2,934.8 ± 3,391.2 4,276.25 ± 8,321.7 0.415
Total dose of dexamethasone prior to splenectomy (mg) 145.6 ± 306.8 92.3 ± 241.6 318.8 ± 428.2 0.103
Time from diagnosis to splenectomy (mo) 14.6 ± 24.9 11.2 ± 14.5 25.8 ± 43.8 0.279

Values are presented as number, median (range), or mean± standard deviation.

PLT, platelet.

Table 2.
Univariate analysis of factors for treatment response of splenectomy
Characteristic Response
P-value
+ (PLT ≥ 50,000/μL) - (PLT < 50,000/μL)
Comorbidity 1.000
 Yes 16 (41.0) 5 (41.7)
 No 23 (59.0) 7 (58.3)
Antinuclear antibodies 0.275
 Positive 12 (40.0) 2 (18.2)
 Negative 18 (60.0) 9 (81.8)
Rheumatoid factor 1.000
 Positive 2 (15.4) 1 (20.0)
 Negative 11 (84.6) 4 (80.0)
Hemolysis 1.000
 Positive 6 (15.4) 2 (16.7)
 Negative 33 (84.6) 10 (83.3)
Accessory spleen (scan) 1.000
 Positive 2 (6.1) 0
 Negative 31 (93.9) 12 (100.0)
No. of accessory spleen (at operation) 0.086
 0 1 (2.6) 0
 1 0 2 (16.7)
 2 5 (12.8) 1 (8.3)
 3 33 (84.6) 9 (75.0)
Type of splenectomy 0.666
 Open 31 (79.5) 11 (91.7)
 Laparoscopic 8 (20.5) 1 (8.3)
Administration of IVIG 0.094
 Yes 30 (76.9) 12 (100.0)
 No 9 (23.1) 0
Response of IVIG 0.006
 Yes 20 (66.7) 2 (16.7)
 No 10 (33.3) 10 (83.3)
Response of steroid 0.285
 Yes 13 (38.2) 2 (16.7)
 No 21 (61.8) 10 (83.3)

Values are presented as number (%).

PLT, platelet; IVIG, intravenous immunoglobulin.

Table 3.
Multivariate analysis of factors for treatment response of splenectomy
Variable Treatment response of splenectomy
Odds ratio (95% confidence interval) P-value
Response of intravenous immunoglobulin 28.411 (2.275-354.859) 0.009
Amount of platelet transfusion prior to splenectomy 0.947 (0.903-0.993) 0.025

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