A Case of Hypothyroxinemia with Thyroxine-Binding-Globulin Deficiency

Hur, Soon Mi; Kim, Shin Hee; Kim, Min Jin; Byun, Dong Won; Suh, Kyo-Il; Yoo, Myung Hi; Park, Hyeong Kyu

doi:2011.17.2.161

Soonchunhyang Med Sci > Volume 17(2); 2011 > Article

SMS 2011 December;17(2):161-163.
Published online 2011 December 30

A Case of Hypothyroxinemia with Thyroxine-Binding-Globulin Deficiency

Soon Mi Hur, Shin Hee Kim, Min Jin Kim, Dong Won Byun, Kyo-Il Suh, Myung Hi Yoo, Hyeong Kyu Park

Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Korea

Corresponding Author: Hyeong Kyu Park , Tel: +82-2-790-9114 , Fax: +82-2-790-9594 , Email: hkpark@schmc.ac.kr

ABSTRACT

The transport proteins such as thyroxine-binding-globulin (TBG), albumin and transthyretin carry over 99% of circulating thyroid hormones. TBG is a major thyroid hormone transport protein in serum. Although TBG deficiency does not have metabolic consequences, it has diagnostic implications as it can lead to an incorrect interpretation of thyroid function tests. We experienced a case that a man who had an abnormal thyroid function showed unexpectedly low concentrations of serum total thyroxine. We detected the low TBG in his serum and he was diagnosed the TBG deficiency. We report this case along with a review of the related literature.

Keywords: Thyroxine-binding-globulin deficiency; Hypothyroxinemia

서론

갑상선호르몬은 혈중에서 대부분이 티록신 결합 단백질, 즉 티록신 결합 글로불린, 티록신 결합 프리 알부민 및 알부민 등과 결합하며 일부만이 유리형으로 존재하여 직접 대사에 관여하는 것으로 알려져 있으며 [1-5] 티록신 결합 단백질 중에서도 티록신 결합 글로불린은 갑상선호르몬에 대한 친화성이 가장 높아 호르몬 결합 반응에 미치는 영향이 크다. 유리형 호르몬의 양을 결정하는 인자는 총 호르몬 양과 티록신 결합 단백질 양으로, 이는 각종 갑상선질환 또는 혈청 단백질 이상을 보이는 질환 및 상태에 따라 변화하여 유리형 호르몬에 영향을 미친다. 따라서 임상 진단을 위해 유리형 호르몬 또는 그 지수를 확인하는 것은 갑상선 기능을 진단하는데 중요하며 그것을 결정하는 총 호르몬 농도, 티록신 결합 단백질 농도를 확인하는 것은 질환의 원인을 파악하고 감별하는 데 중요하다. 정상 갑상선 기능을 보이는 상태에서 총 갑상선호르몬 농도가 낮은 경우 티록신 결합 글로불린 결핍을 고려할 수 있으며 이를 증명함으로써 임상의가 환자에게 부적절한 진단 또는 치료를 하는 오류를 줄일 수 있다.
저자들은 티록신 결합 글로불린 결핍이 동반된 정상 갑상선티록시혈증을 진단한 1예를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증례

환자: 라 O O, 68세, 남자
주소: 오른쪽 편측 마비
현병력: 내원 1시간 전 발생한 오른쪽 편측 마비 증상으로 내원하여 급성 뇌경색 진단을 받았으며 갑상선기능검사에서 이상 소견을 보여 협의 진료 의뢰되었다.
과거력 및 가족력: 2년 전 고혈압 진단을 받았으며 당뇨, 고지혈증, 결핵, 간염 등은 없었다. 뇌 및 심혈관계 질환이나 갑상선, 자가 면역 질환 등의 가족력은 없었다.
음주력 및 흡연력: 하루 소주 1병의 음주력과 20갑년의 흡연력이 있었다.
약물력: 고혈압 치료제로 칼슘 억제제, 이뇨제를 복용 중이었으며 그 외 복용 중인 약물은 없었다.
진찰 소견: 내원 당시 혈압은 160/100 mmHg, 맥박 100 회/min, 호흡수 20 회/min, 체온 36.5˚C였으며 급성 병색을 보였고 의식은 명료하였다. 비대칭적인 안면 마비를 보였으며 결막의 창백이나 공막의 황달은 없었다. 두경부 진찰에서 갑상선의 미만성 증대는 없었으며 흉부 청진에서 수포음이나 심잡음은 들리지 않았다. 복부 진찰에서 특이 소견 없었으며 사지 진찰에서 오른쪽 상·하지의 grade 4의 운동저하를 보였으나 감각은 정상이었다.
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 수 9,400/mm³, 혈색소 16.3 mg/dL, 혈소판 206,000/mm³, C-reactive protein 0.1 mg/dL이었고, 혈청생화학검사에서 aspartate aminotransferase 42 IU/L, alanine aminotransferase 36 IU/L, total bilirubin 0.4 mg/dL, blood urea nitrogen 13 mg/dL, creatinine 0.95 mg/dL, albumin 4.4 g/dL, 나트륨 140 mEq/L, 칼륨 3.8 mEq/L, 칼슘 6.3 mg/dL였다. 갑상선기능검사에서 갑상선자극호르몬 2.00 μIU/mL (0.25-4.0 μIU/mL, TSH-CTK-3, Diasorin, Saluggia, Italy), 총 T3 20.64 ng/dL (60-190 ng/dL, gnost T3, Cisbio Bioassays, Bagnol sur-Cèze, France), 유리 T4 2.61 ng/dL (0.7-2.0 ng/dL, gnost T3, Cisbio Bioassays)였고, 입원 8일 후 시행한 갑상선기능검사에서 총 T4 0.92 μg/dL (4.5-11 μg/dL, gnost T3, Cisbio Bioassays), 갑상선자극호르몬 수용체 항체 0.1% (0-15%, thyrotropin receptor antibody assay, RSR, Cardiff, UK), 항미크로솜 항체 0.08 U/mL (0-0.3 U/mL, Anti-thyroid peroxidase, RSR), 항갑상선글로불린 항체 0.27 U/mL (0-0.3 U/mL, anti-thyro-globulin/100T, RSR)였다. 입원 12일 후 재시행한 갑상선기능검사에서 갑상선자극호르몬 1.43 μIU/mL (0.25-4.0 μIU/mL), 총 T3 22.42 ng/dL (60-190 ng/dL), 총 T4 1.09 μg/dL (4.5-11 μg/dL), 유리 T3 1.94 pg/mL (2.0-4.25 pg/mL), 유리 T4 2.61 ng/dL (0.7-2.0 ng/dL)였다. 또한 갑상선글로불린 1.09 ng/mL (0-35 ng/mL, thyroglo-bulin, Cisbio Bioassays), T3 레진섭취율 57.9% (25-37%), 티록신결합글로불린 5.2 μg/dL (10.9-34.9 μg/dL, thyroxine binding globulin RI, Brahms, Berlin, Germany)였으며 갑상선자극호르몬 유리호르몬자극검사는 갑상선자극호르몬 0분 0.65 μIU/mL, 30분 7.54 μIU/mL, 60분 5.39 μIU/mL, 90분 4.05 μIU/mL , 120분 3.30 μIU/mL로 정상반응을 보였다. 총 T4의 감소에 대한 원인을 감별하기 위해 T4에 대한 자가항체의 존재를 확인하였다. 이를 위해 정상 갑상선 기능을 보이는 대조군 5명과 본 증례 환자의 혈청으로 Allan 등 [6] 이 이용한 침전법을 시행하였으며 두 군 간의 의미 있는 차이는 없었다. 환자는 3개월 뒤에 재방문하여 갑상선기능검사를 시행하였으며 갑상선자극호르몬 2.04 μIU/mL (0.25-4.0 μIU/mL), 총 T3 28.64 ng/dL (60-190 ng/dL), 총 T4 1.30 μg/dL (4.5-11 μg/dL), 유리 T3 3.47 pg/mL (2.0-4.25 pg/mL), 유리 T4 2.33 ng/dL (0.7-2.0 ng/dL), 티록신결합글로불린 5.42 μg/dL (10.9-34.9 μg/dL)였다.
영상 소견: 갑상선초음파검사에서 갑상선의 크기와 모양, 실질의 음영은 정상이었으며 ^99mTcO₄- 갑상선 스캔에서 방사능 섭취의 감소가 관찰되었다. 뇌영상검사에서도 뇌경색 외 특이 소견은 없었다.
치료 및 경과: 급성 뇌경색에 대하여 heparin을 일주일간 정주 후에 aspirin 100 mg qd로 변경하여 복용 중이며 저티록신혈증에 대하여 주기적으로 갑상선기능검사를 시행하며 경과 관찰하기로 하였다.

고찰

혈청 내 T4와 T3의 약 70%를 결합하고 있는 주된 갑상선호르몬 운반 단백인 티록신 결합 글로불린은 395개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드와 4개의 소당류(oligosaccharide) 고리를 포함하는 54KD의 당단백이며, 간에서 합성된다 [7] . 1956년 이후 티록신 결합 글로불린 분자의 선천적인 양적 및 질적 결함이 여러 가지 보고되어 왔으며 [8,9] 1987년 티록신 결합 글로불린 유전자가 X-염색체의 장완에 위치하는 것이 알려졌고[10,11], 이후 티록신 결합 글로불린 유전자의 염기서열 분석에 따라 9가지 이상의 티록신 결합 글로불린 변이형들의 특성이 분자 수준에서 규명되었고, 이 단백의 부분 또는 완전 결핍이 보고되었다 [9] .
티록신 결합 글로불린의 빈도나 이를 초래하는 유전자 이상은 인종마다 차이가 있는 것으로 알려져 있으며 이는 티록신 결합 글로불린 분자의 이상이 환자의 생존에 치명적인 이상을 초래하지 않으므로 티록신 결합 글로불린 유전자의 돌연변이들이 잘 보존되어 한 종족 안에서 같은 유전자 이상이 높은 빈도로 관찰되는 것이라 생각할 수 있다. 예를 들면, 한국인의 완전 티록신 결합 글로불린 결핍증 환자에서는 티록신 결합 글로불린 유전자의 코돈 352에 단일 염기 결실이 발견된다 [12] .
혈청 티록신 결합 글로불린의 감소 시 혈청 유리 T4와 유리 T3의 변화 없이 총 T4와 총 T3가 낮아지게 되어 갑상선기능저하증으로 오진되거나 혹은 동반된 갑상선 질환의 정확한 진단이 어려울 수 있다[9,13,14]. 과거에는 티록신 결합 글로불린의 직접 측정이 어려워 전기 영동법에 의한 티록신 최대 결합능을 이용해 간접적으로 측정하였으나[2,5,15,16] 이는 조작이 복잡하고 많은 시간이 필요할 뿐만 아니라 측정치의 재현성 및 정확도에 문제가 있어 일반적인 검사에는 적당하지 못하였다. 그러나 최근 방사 면역 측정법에 의한 혈청 티록신 결합 글로불린의 직접 측정법이 개발되어 티록신 결합 글로불린의 정확한 농도를 얻을 수 있게 되면서 각종 갑상선 질환의 임상 진단과 연구를 위한 가치가 높아졌다.
뇌하수체로부터 갑상선자극호르몬의 분비는 유리 T3와 유리 T4 농도에 의존하기 때문에 일반적으로 티록신 결합 글로불린의 결핍 상태가 갑상선 기능과 갑상선자극호르몬의 분비에 대한 임상적인 영향은 없는 것으로 알려져 있으나 티록신 결합 글로불린 결핍증의 모든 경우에서 정상 갑상선 기능을 갖는 것이 아니며 중증에서는 갑상선기능저하증을 유발하여 지속적으로 갑상선호르몬 투여가 필요한 경우도 있으므로 [17] 보상성 갑상선기능저하가 의심되는 경우에 티록신 결합 글로불린 농도의 측정이 필요할 것으로 생각된다.
본 증례의 환자는 유리 T4 농도가 정상 범위보다 증가하였고 ^99mTcO₄- 갑상선 스캔에서 갑상선 섭취가 감소하였으며 총 T4의 농도는 매우 낮았다. 유리 T4의 증가는 heparin을 사용 중에 측정할 경우 비정상적으로 증가할 수 있다는 보고가 있어 [18] heparin을 중지하고 48시간이 지난 후 재측정하였으며 동일한 값을 보여 이는 heparin 간섭 현상이 아닌 갑상선염에 의한 유리 T4의 증가 및 ^99mTcO₄- 갑상선 스캔에서 갑상선 섭취 감소로 나타나는 것으로 보였다. 갑상선자극호르몬은 정상 범위이나 유리 T4의 증가를 보일 경우 갑상선염 외에도 갑상선자극호르몬 분비 뇌하수체 선종 혹은 갑상선호르몬 저항 증후군의 감별이 필요하다. 갑상선자극호르몬 분비 뇌하수체 선종의 경우 대부분 갑상선항진증 증상을 동반하는 경우가 많으며 80%에서 미만성 결절을 보인다 [19] . 또한 뇌영상검사에서 뇌하수체 종양으로 발견되는 경우가 많다 [19] . 갑상선호르몬 저항 증후군의 경우에도 미만성 결절이 관찰되는 경우가 많으며 [20] 갑상선자극호르몬 유리호르몬자극검사의 반응이 감소되어 나타난다 [21] . 본 증례의 환자는 무증상이었으며 갑상선초음파에서 결절 등을 확인할 수 없었고 뇌영상검사에서도 특이 소견 없었다. 또한 갑상선자극호르몬 유리호르몬자극검사의 반응도 정상이었다. 따라서 환자는 3개월 후 추적검사를 하였을 때 유리 T4가 정상보다 증가되어 있었으나 특별한 치료 없이 이전과 비교하여 정상 범위로 감소하는 경향을 보여 이를 갑상선염의 회복 단계로 생각하였다. 환자는 급성 뇌경색으로 인한 전신 상태 변화로 발생할 수 있는 sick euthyroid syndrome을 감별하기 위해 입원 당시와 급성 뇌경색 호전을 확인한 3개월 후 티록신 결합 글로불린 농도를 측정한 결과 두 번 모두 감소되어 있음을 확인하였으며 비록 가족들에 대한 검사나 분자 수준에서의 검사를 시행하지는 못하였지만 티록신 결합 글로불린 결핍증으로 진단할 수 있었다. 일반적으로 티록신 결합 글로불린 결핍증에서 티록신의 보충은 필요 없는 것으로 알려져 본 환자는 약물치료 없이 추적 관찰하기로 하였다.

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